Патогенез гнездной алопеции: иммунные механизмы

СЕРБИНА ИНЕССА МИХАЙЛОВНА
Научный консультант  ИНСТИТУТА ТРИХОЛОГИИ ®

Сербина, И. М. Патогенез гнездной алопеции: иммунные механизмы / И. М. Сербина // Міжнар. мед. журн. – 2016. – № 4. – С.77–82.

Гнездная алопеция (ГА) — хроническое воспалительное заболевание волосяных фолликулов с непредсказуемым характером развития: может затрагивать волосистую часть головы и/или волосы на других участках, проявляться как обособленные очаги облысения или масштабная стремительная полная потеря волос. Несмотря на то что ГА считается относительно доброкачественным заболеванием, выпадение волос приводит к глубоким изменениям в психоэмоциональном статусе, вплоть до тяжелых невротических расстройств и формирования патологической личности [1, 2].

Множество гипотез этиопатогенеза ГА, включающих в себя разнообразные исходные факторы, начиная от генетических основ иммунной системы до специфичности аутоантигенов и путей экспрессии, понимания роли экзогенных триггеров, пока не позволяют получить исчерпывающие ответы. Предполагается, что важная роль в развитии и прогрессировании данного заболевания отводится цитокиновому каскаду и лимфоцитарному звену иммунной системы, что приводит к формированию неспецифического аутоиммунного воспаления [3–5]. Отсутствие четкой концепции механизмов развития ГА объясняет сложность задач, направленных на поиск универсального метода лечения ГА, и обосновывает дальнейшее изучение патогенеза заболевания [6].

До настоящего времени волосяной фолликул остается загадкой для многих исследователей физиологии и морфологии волоса. Это связано, прежде всего, с цикличностью роста и действием «биологических часов», определяющих продолжительность жизни волоса: переход от стремительного роста, пигментации и формирования волосяного стержня (анаген, фаза активного роста, которая подразделяется на стадии I–VI) к короткой, запускающей апоптоз, фазе инволюции органа (катаген). После катагена и до повторного перехода в анаген волосяной фолликул вступает в период относительного покоя (телоген). Во время фазы контролируемого выпадения волос (экзоген) здоровых фолликулов старый волосяной стержень, как правило, выпадает из волосяного фолликула после начала нового цикла роста [5, 7]. Таким образом, сохраняется общее количество волосяного покрова. Цикличность этих фаз точно координируется экспрессией гормонов, цитокинов, факторов роста, их рецепторов и тщательно регулируется эндокринными, паракринными и аутокринными путями. Нарушение этих точно настроенных путей может привести к развитию заболеваний волос [8].

ГА характеризуется нарушением цикла роста волосяного фолликула: воспалительные клетки (CD8+ Т-клетки, тучные клетки, натуральные киллеры и др.) атакуют только анагеновые волосяные фолликулы, которые затем преждевременно переходят в фазу катагена [5, 9]. В ходе развития ГА до возобновления анагена часто наступает экзоген или в случае дистрофического анагена наблюдается состояние, называемое «кеноген», во время которого в волосяном фолликуле не остается видимых волокон волоса. По существу пораженные ГА участки кожи находятся в состоянии кеногена. Из-за вызванной воспалением дистрофии фолликула волосяной стержень утрачивает способность прочно закрепляться в волосяном канале и быстро выпадает, однако волосяной фолликул сохраняет свою способность к регенерации и продолжает цикличный рост, так как при ГА, в отличие от рубцовой алопеции, стволовые клетки фолликула, как правило, не повреждены [10]. Таким образом, выпадение волос при этом заболевании в принципе обратимо. Как и большинство других аутоиммунных болезней, ГА является хроническим рецидивирующим воспалительным заболеванием, что предполагает повторяющийся характер провоцирующих его событий. При этом в отсутствие перифолликулярного инфильтрата волосы не выпадают.

Как у животных моделей ГА, так и у людей фолликулярное воспаление в основном составляют CD4+ и CD8+ Т-клетки, при этом наблюдается их четкое различие в расположении. По данным иммуногистохимического анализа активированные CD8+ Т-клетки могут проникать в волосяные фолликулы, в то время как CD4+ Т-клетки почти исключительно расположены в перифолликулярной области. По причине цитотоксичности большинства CD8+ Т-клеток их присутствие в волосяных фолликулах может легко нарушить рост волос. Активированные цитотоксические Т-лимфоциты при ГА вырабатывают фактор некроза опухоли α (TNF-α), Fas-лиганд и др. Потенциально эти молекулы могут запускать апоптоз в клетках пораженного ГА волосяного фолликула и в целом нарушить его нормальное функционирование [11, 12]. В моделях ГА у грызунов истощение CD8+ Т-клеток может блокировать развитие заболевания. У крысиной модели снижение уровня CD8+ Т-клеток прив дит к лучшей по сравнению с истощением CD4+ Т-клеток реакции роста волос, а увеличение количества этих клеток — к стремительному возобновлению ГА. Подкожные инъекции активированных CD8+ Т-клеток стимулируют резкое локализованное выпадение волос исключительно в месте инъекции, в то время как инъекции CD4+ Т-клеток не приводят к местной потере волос, но, в конечном счете, способствуют системному выпадению волос за пределами непосредственно участка инъекций [13]. Эти исследования показывают, что клетки CD8+ провоцируют разрушение волосяного фолликула и облысение, в то время как клетки CD4+, вероятно, способствуют развитию ГА, выполняя свою классическую роль «помощника».

В острой фазе ГА, когда CD8+ и CD4+ Т-лимфоциты проникают в перибульбарную область, плотность клеток является показателем активного прогрессирования заболевания [9, 14]. Суммарное воздействие первичного инфильтрата воспалительных клеток может и не привести к изменению цикла роста волос, но отрицательно скажется на функционировании волосяных фолликулов и будет способствовать состоянию «дистрофического анагена». И, несмотря на сохранение фазы анагена, инфильтрация воспалительных клеток, по-видимому, нарушает способность волосяных фолликулов вырабатывать волосяное волокно адекватного размера или целостности. Фаза экзогена может происходить обычно как этап общего цикла роста волос, но из-за анагеновой дистрофии выпавший волос заменяется волокном, которое не обеспечивает поддержание равноценного волосяного покрова [8].

Увеличение количества воспалительных клеток вокруг волосяных фолликулов может приводить к их миниатюризации и сокращению цикла роста волос: быстрым фазам анагена и телогена (так называемым «наногеновым» волосяным фоликулам). По мере развития заболевания постепенно до 50 % от общего количества волосяных фолликулов могут находиться в наногене. Количество катагеновых/телогеновых фолликулов со временем увеличивается, причем чем больше волосяных фолликулов переходит в фазу телогена, тем меньше объем воспаления в коже [2, 5].

В хроническую стадию ГА наиболее пострадавшие волосяные фолликулы вынужденно переходят в длительный телоген, при этом не наблюдается каких-либо попыток повторного перехода в анаген или роста новых волос [5, 8]. На этом этапе воспаление, как правило, будет сосредоточено в сосочковом слое дермы вокруг миниатюризированных волосяных фолликулов. Исходя из этого ГА является воспалительным заболеванием, при котором поражение волосяных фолликулов тесно взаимосвязано с изменениями пери- и интрафолликулярного воспалительного инфильтрата [3].

Хотя фенотип ГА ограничен кожей и ее придатками, существуют доказательства того, что механизм заболевания и «решение» о его запуске происходит вне кожи, а именно — в органах иммунной системы. При антигенной стимуляции антигенпредставляющие клетки кожи обычно мигрируют в лимфоидные органы для иммунологического «обучения». Лимфоцитов в больших количествах в здоровой коже нет. Интенсивный воспалительный инфильтрат, наблюдаемый в ассоциации с ГА, предполагает внутреннюю миграцию активированных клеток из центральной иммунной системы. Экспериментальные исследования на мышах подтверждают, что блокирование кожных хомингрецепторов лимфоцитов или препятствование миграции антигенпредставляющих клеток в дренирующие лимфатические узлы кожи может предотвратить развитие ГА и корректировать ее прогрессирование [9]. Таким образом, при изучении и выяснении механизмов ГА должна рассматриваться вся иммунная система организма, а не только кожи [15].

Данные исследований, полученные до настоящего момента, наилучшим образом описывают ГА как «согласующееся» с аутоиммунным механизмом заболевание. Для неоспоримого свидетельства аутоиммунитета первичная мишень или мишени, атакуемые воспалительными клетками, должны характеризоваться как аутоантиген или аутоантигены, полученные из фолликулярной единицы, однако этот факт еще предстоит доказать [9, 12]. Тем не менее в настоящее время аутоиммунный сценарий является лучшим объяснением полученных в ходе клинических исследований данных, наблюдаемых у большинства больных ГА. Использование животных моделей позволило получить функциональные доказательства, демонстрирующие доминирование иммунной системы в патогенезе ГА [13].

В периферической крови у некоторых больных ГА были обнаружены антитела к тиреоглобулину, обкладочным клеткам, клеткам надпочечников, клеткам щитовидной железы, антиядерные антитела и ревматоидный фактор. Эти находки давали повод для предположений о связи ГА с аутоиммунными процессами, но первые более конкретные указания на возможность аутоиммунных механизмов заболевания получены с появлением фактов об аутоантителах непосредственно к волосяным фолликулам. В периферической крови больных ГА повышена концентрация специфических IgG антител волосяного фолликула. Недавнее исследование с использованием руксолитиниба показало, что применение ингибитора JAK в качестве средства для лечения миелофиброза и ревматоидного артрита дало положительный эффект при ГА. Тот факт, что ингибиторы JAK подавляют цитокины, имеющие отношение к многим аутоиммунным заболеваниям, подтверждает теорию о том, что ГА может иметь аналогичные механизмы для некоторых других аутоиммунных заболеваний [5, 16].

В качестве аутоантигенов наиболее часто рассматривают меланоцит и/или анагенассоциированный аутоантиген волосяных фолликулов. Кандидатами на роль аутоантигенов выступают фолликулоспецифичные протеины волос — такие, как специфичный для волос кератин 44/46 kDa и трихогиалин [9, 17]. Тем не менее специфичность мишеней аутоантител волосяных фолликулов может существенно варьироваться у лиц с ГА. Кроме того, исследования, в которых используются инъекции аутоантител в различных моделях, не показали существенного патогенного влияния аутоантитела. Это говорит о том, что механизм ГА скорее всего является клеточноопосредованным, а не антителоопосредованным. Тем не менее наличие специфических для волосяного фолликула аутоантител свидетельствует об активности аутоиммунного механизма, и такие антитела могут предоставлять информацию об антигенных мишенях для Т-клеток [9, 16].

Определяющей иммунологической особенностью волосяного фолликула является создание им среды относительной иммунной привилегии (ИП), которая, как правило, делает маловероятной аутоиммунную атаку на внутрифолликулярно экспрессированные аутоантигены [12, 18].

Исследователи уже давно проявляют интерес к способности важных органов длительное время выживать, находясь под защитой от воспалительных реакций и инородного вторжения. В 1873 г. голландский офтальмолог ван Дооремаал описал явление ИП на примере длительного выживания мышиных кожных трансплантатов, пересаженных в переднюю камеру глаза собаки. Позже, в 1948 г. английский биолог П. Б. Медавар, изучавший судьбу аллогенных кожных трансплантатов, установил, что, в отличие от помещенных на другие участки тела (в том числе на саму кожу), аллотрансплантаты, пересаженные в глаза и мозг кролика существовали значительно дольше [18].

ИП — термин, обозначающий статус некоторых частей тела, в которых появление антигена не приводит к воспалительному иммунному ответу. В норме тканевые трансплантаты отторгаются, потому что становятся объектом атаки со стороны иммунной системы. Но в иммунопривилегированных органах и тканях реакция отторжения трансплантата не происходит в течение продолжительного времени. Наиболее известными иммунопривилегированными органами являются мозг, глаза, эмбрион и плацента. С точки зрения эволюции эти органы имеют жизненное значение для продолжительности существования, а иммунообусловленное воспаление в любом из этих органов может привести к пагубным последствиям [12, 18].

Процесс ИП обеспечивается: блокированием распространения лимфатических сосудов, что, тем самым, ограничивает их доступность для элементов иммунной системы; низким уровнем экспрессии главного комплекса гистосовместимости I класса, необходимого Т-клеткам для презентации аутоантигенов CD8+ Т-лимфоцитам; малым количеством клеток Лангерганса или других антигенпрезентирующих клеток; ингибированием активации натуральных клетокиллеров (NK-клетки); локальной продукцией цитокинов, вызывающих иммуносу-прессию, например трансформирующий фактор роста-β (TGF-β); присутствием нейропептидов; конститутивной экспрессией лиганда Fas, контролирующего экспрессирующие рецептор Fas лимфоидные клетки [5, 9, 18].

По аналогии нормальные волосяные фолликулы не экспрессируют главного комплекса гистосовместимости (Major Histocompatibility Complex — MHC) I и II классов, вокруг и внутри волосяных фолликулов только незначительное количество клеток Лангерганса. Дезактивация MHC I класса может снижать риск того, что ассоциированные с фолликулом аутоантигены будут презентированы CD8+ Т-клеткам [9, 18]. Однако такая дезактивация экспрессии молекул MHC I класса влечет за собой риск атаки на волосяные фолликулы со стороны NK-клеток, так как они запрограммированы распознавать и устранять MHC-I-негативные клетки. Чтобы уменьшить такой риск, здоровые волосяные фолликулы дезактивируют экспрессию лигандов, стимулирующих активацию NK- клеточных рецепторов (NKG2D), и секретируют цитокины и факторы роста, которые ингибируют NK-клетки и обладают иммуносупрессивным эффектом,— меланоцитстимулирующий гормон (α-МСГ), TGF-β, инсулиноподобный фактор роста (IGF-1), индоламин 2,3-диоксигеназа (IDO), IL-10, IK-цитокин, который был выделен как фактор, подавляющий IFN-γ-индуцированную экспрессию антигенов МНС класса II (IK) [5, 12]. Исследователи продемонстрировали сильную экспрессию мощного миграцию ингибирующего фактора (МIF) NK-клеток, который предотвращает их накопление вокруг и внутри волосяных фолликулов, в совокупности эти данные подтверждают участие ИП в росте волос [14].

Существует предположение, что отказ ИП является стимулом к началу ГA. Генетическая предрасположенность, триггерные факторы могут привести к дезактивации иммуноподавляющих цитокинов [20]. Обнаружено также значительное снижение уровня двух иммуноподавляющих агентов, которые не были обнаружены ранее при ГА: ингибитор пролиферации лимфоцитов — IDO и Red/IK. Важно то, что на нарушение иммуноподавляющей среды еще до появления масштабной клеточной инфильтрации в перифолликулярных областях в очагах повреждения может указывать масштабная дезактивация иммуноподавляющих компонентов, таких как IK и IDO, и не только на поврежденных, но и на околоочаговых незатронутых участках. Недавние исследования показали, что повышение активности IDO играет важную роль в активации иммунологической толерантности многих Th1-опосредованных аутоиммунных заболеваний [18].

Полногеномные анализы ассоциаций показывают, что на определенном этапе развития ГА могут проявлять активность и другие провоспалительные факторы и лиганды, стимулирующие NK-клетки и индуцирующие отказ ИП. Хотя очень немногие NК-клетки наблюдаются вокруг здоровых анагеновых волосяных фолликулов, в очагах повреждения при ГА фолликулы демонстрируют видимые скопления CD56+ и NKG2D [19, 21]. Кроме того, волосяные фолликулы при ГА сверхэкспрессируют MICA-белок (MHC класс I-полипептидродственная последовательность А), являющийся ключевым агонистом NKG2D, тогда как экспрессия MICA в здоровых фолликулах намного меньше. Заключение о том, что чрезмерная NKG2D-опосредованная сигнализация может участвовать в патогенезе ГА, подчеркивается генетической связью между заболеванием и NKG2D-активирующими лигандами семейства MICA, а именно — ULBP3. Фактически при ГА экспрессия ULBP3-белка активируется вокруг волосяных фолликулов очага повреждения. В настоящее время существует предположение, что характерная инфильтрация Т-клеток в области волосяного фолликула в виде «пчелиного роя» является результатом активации лиганд NK-клеточного рецептора NKG2D [21].

Предположительно нейропептиды — кальцитонин генсвязывающий белок (CGRP) и субстанция P (SP) также могут обладать провоцирующей способностью к нарушению ИП [9]. Сообщалось, что CGRP оказывает иммуноподавляющее действие при ГА; его отсутствие приводит к вазоконстрикции и гиперреактивности, включая аутоиммунные реакции. В очагах ГА в больших количествах присутствует SP, вызывающий дегрануляцию тучных клеток, что приводит к выделению большого количества TNF-α, известного как ингибитор роста волос. Кроме того, SP приводит к накоплению клеток CD8+ и стимулирует выработку большого количества IFN-γ, который стимулирует экспрессию молекул МНС класса I в нижней части фолликулярного эпителия, в результате чего происходят представление фолликулярных ауто- антигенов клеток CD8+ и потеря ИП. IFN-γ также может провоцировать экспрессию молекул МНС класса II фолликулярным эпителием, что приводит ко второму наплыву клеток CD4+, которые могут помогать деятельности CD8+ благодаря синтезу провоспалительных цитокинов [22, 24].

В прогрессирующей стадии заболевания в периваскулярной и перибульбарной зонах пораженной очаговой алопецией кожи зафиксирована более высокая экспрессия молекул адгезии (ICAM-2 и ELAM-1), которые связывают лейкоциты с эндотелиальными клетками и участвуют в перемещении лейкоцитов в дерму. В то же время уровень лиганд Fas, молекулы, которая, как известно, индуцирует апоптоз активированных Т-клеток и нейтрофилов, значительно уменьшен в очаге повреждения ГА. Хорошо известно, что Fas играет важную роль в активировании ИП глаза, мозга и плода [18, 19]. Таким образом, данные факты были приняты в качестве доказательства поддержки гипотезы отказа ИП при ГА, что приводит к последующей атаке активированных лимфоцитов против волосяного фолликула.

Как правило, лимфоцитопосредованное воспаление запускается только после активной презентации антигенного эпитопа при содействии нескольких костимуляторных лигандов на анти-генпрезентирующих клетках [16]. Инфильтрация иммунных клеток при ГА может быть связана с неадекватной презентацией антигенных пептидов, полученных из волосяных фолликулов. Катагеновая регрессия волосяных фолликулов приводит к масштабному апоптозу и тканевой перестройке, при которой иммунные клетки обычно просачиваются вокруг волосяных фолликулов [12, 25]. В ходе этого процесса иммунная система может постоянно подвергаться воздействию антигенов волосяного фолликула. Аутоиммунная реакция не является бескомпромиссным событием, это прогрессивная шкала ответов с пороговым уровнем, выше которого наблюдается явное аутоиммунное заболевание [26].

Таким образом, иммунная система представляет собой основную движущую силу патологического процесса при ГА. Тем не менее главный вопрос: «Каковы начальные события, приводящие к развитию ГA?» — до сих пор не решен. В настоящее время гипотезы развития ГА в основном сосредоточены на отказе ИП волосяных фолликулов и презентации собственных аутоантигенов, что приводит к активизации и последующей атаке Т-лимфоцитов. Проводятся исследования по идентификации аутоантигенов, связанных с развитием ГА, но точный характер провоцирующих заболевание антигенных эпитопов или эпитопа еще предстоит выяснить. Выявление ключевых сигнальных факторов, вовлеченных в процессы «включения» и «выключения» жизненного цикла волоса при ГА, будет способствовать не только пониманию потенциальных механизмов заболевания, возможного восстановления ИП волосяного фолликула, но и главное — стать ключом к разработке новых эффективных методов лечебного воздействия.

Список литературы

1. Олисова О. Ю. Современные представления об этиологии, патогенезе и лечении очаговой алопеции / О. Ю. Олисова, И. В. Верхогляд, И. П. Гостроверхова // Рос. журн. кожных и венерических болезней.— 2010.— No 1.— С. 48–52.

2. Сербина И. М. Цитокинопосредованные механизмы формирования гнездной алопеции / И. М. Сербина // Научные ведомости БелГУ. Серия: Медицина. Фармация.— 2014.— Т. 28, No 24 (195).— С. 32–38.

3. Etiological Study of Alopecia AREATA / G. Bharathi1, P. Venkata Ramana, K Sridevi, G. Usha // J. of Dental and Med. Sciences.— 2015.— Vol. 14, No 6.— P. 29–32.

4. Prevalence of psychological disorders in patients with alopecia areata in comparison with normal subjects / S. Aghaei, N. Saki, E. Daneshmand E. [et al.] // ISRN Dermatology.— 2014.— (304370).— P. 1–4.

5. Alopecia areata update: part I. Clinical picture, histopathology, and pathogenesis / A. Alkhalifah, E. Wang, J. Shapiro [et al.] // J. of the Am. Academy of Dermatology.— 2010.— No 62.— P. 191–202.

6. The basic science of hair biology: what are the causal mechanisms for the disordered hair follicle? / T. Bretkopf, E. Wang, K. McElwee [et al.] // Dermatologic clinics.— 2013.— No 31.— P. 1–19.

7. Investigation of the inflammatory mechanisms in alopecia areata / E. D. Cetin, E. Savk, M. Uslu [et al.] // Am. J. Dermatopathol.— 2009.— No 31.— P. 53–60.

8. Gilhar A. Lymphocytes, neuropeptides, and genes involved in alopecia areata / A. Gilhar, R. Paus, R. Kalish // J. Clin. Invest.— 2007.— No 117.— P. 2019–2027.

9. Gilhar A. Collapse of Immune Privilege in Alopecia Areata: Coincidental or Substantial? / A. Gilhar // J. of Investigative Dermatology.— 2010.— No 130.— P. 2535–2537.

10. Gilhar A. Alopecia areata / A. Gilhar, A. Etzioni, R. Paus // The New England J. of medicine.— 2012.— No 366.— P. 1515–1525.

11. Harries M. J. The pathogenesis of primary cicatricial alopecias / M. J. Harrie, R. Paus // Am. J. Pathol.— 2010.— No 177.— P. 2152–2162.

12. Paus R. The role of hair follicle immune privilege collapse in alopecia areata: status and perspectives / R. Paus, M. Bertolini // J. Investig. Dermatol. Symp. Proc.— 2013.— No 6 (1).— P. 25–27.

13. Hordinsky M. Alopecia areata: an evidencebased treatment update / M. Hordinsky, A. Donati // American journal of clinical dermatology.— 2014.— No 15.— P. 231–246.

14. Ito T. Recent Advances in the Pathogenesis of Autoimmune Hair Loss Disease Alopecia Areata / T. Ito // Clin. and Developmental Immunology.— 2013.— ID348546.— P. 1–6.

15. Kasumagic-Halilovic E. Serum concentrations of interferongamma (IFN-g) in patients with alopecia areata: correlation with clinical type and duration of the disease / E. Kasumagic-Halilovic, A. Prohic, J. Karamehic // Med. Arhi.— 2010.— No 64.— P. 212–214.

16. Kang H. Hair follicles from alopecia areata patients exhibit alterations in immune privilege associated gene expression in advance of hair loss / H. Kang // The J. of investigative dermatology.— 2010.— No 130.— P. 1124–1136.

17. Trichohyalin is a potential major autoantigen in human alopecia areata / M. Leung, C. Sutton, D. Tobin [et al.] // J. of proteome research.— 2010.— No 9.— P. 5153–5163.

18. Transfer of CD8(+) cells induces localized hair loss whereas CD4(+)/CD25(–) cells promote systemic alopecia areata and CD4(+)/CD25(+) cells blockade disease onset in the C3H/HeJ mouse model / K. J. McEl- wee, P. Freyschmidt-Paul, R. Hoffmann [et al.] // J. Invest. Dermatol.— 2005.— No 124.— P. 947–957.

19. Petukhova L. Genomewide association study in alopecia areata implicates both innate and adaptive immunity / L. Petukhova // Nature.— 2010.— No 466.— P. 113–117.

20. Probing the effects of stress mediators on the human hair follicle: substance P holds central position / E. M. Peters, S. Liotiri, E. Bodo [et al.] // Am. J. Pathol.— 2007.— No 171.— P. 1872–1886.

21. Schneider M. R. The hair follicle as a dynamic miniorgan / M. R. Schneider, R. Schmidt-Ullrich, R. Paus // Curr. Biol.— 2009.— No 19.— P. 132–142.

22. D’Ovidio R. Alopecia Areata: news on diagnosis, pathogenesis and treatment / R. D’Ovidio // G. Ital. Dermatol. Venereol.— 2014.— No 149.— P. 25–45.

23. Tembhre M. K. T-helper and regulatory T-cell cytokines in the peripheral blood of patients with active alopecia areatа / M. K. Tembhre, V. K. Sharma // Br. J. Dermatol.— 2013.— Vol. 169.— P. 543–548.

24. Wang E. Etiopathogenesis of alopecia areata: Why do our patients get it? / E. Wang, J. McElwee // Dermatologic Therapy.— 2011.— Vol.24.— P. 337–347.

25. Alopecia areata is driven by cytotoxic T lymphocytes and is reversed by JAK inhibition / L. Xing, Z. Dai, A. Jabbari [et al.] // Nature medicine.— 2014.— P. 1043–1049.

26. Hordinsky M. Overview of Alopecia Areata / M. Hordinsky // J. of Investigative Dermatology Symposium Proceedings.— 2013.— Vol. 16, No 1.— P. S13–S15.