.svg)
Современные подходы к терапии гнездной алопеции у детей
СЕРБИНА ИНЕССА МИХАЙЛОВНА
Научный консультант ИНСТИТУТА ТРИХОЛОГИИ ®
Сербина, И. М. Cовременные подходы к терапии гнездной алопеции у детей / И. М. Сербина // Міжнар. мед. журн. – 2018. – № 1. – С.68–73.
Анализ международных стандартов лечения ГА или guidelines показывает, что на сегодняшний день не существует универсального метода лечения ГА, гарантирующего отсутствие рецидива в будущем. Ни один из методов терапии ГА не имеет класса рекомендаций А (настоятельно рекомендуется, на основании как минимум одного доказательства I или II уровня, подтверждающего эффективность лечения). При этом распространенность случаев спонтанной ремиссии, а также высокая гетерогенность ГА затрудняют оценку эффективности лечения [6, 12, 13]. Следует отметить, что исследований ГА у детей еще меньше, и, следовательно, большая часть доказательств для педиатрической группы пациентов экстраполируется из данных о ее лечении у взрослых и характеризуется меньшей степенью надежности доказательной базы.
Заболевание не создает прямой угрозы состоянию организма. Почти у 50 % детей с ГА в течение года после начала заболевания наблюдается спонтанное возобновление роста волос даже без лечения. Этот факт — подтверждение того, что ожидание может быть обоснованной тактикой ведения маленьких детей с легкой степенью тяжести ГА [3, 14].
При распространенном патологическом процессе или прогрессирующем течении заболевания у маленького пациента важно обсудить различные варианты лечения с его родителями. Необходимо проанализировать влияние болезни на физическое и эмоциональное состояние ребенка, в том числе на такие аспекты, как уверенность в себе, взаимоотношения со сверстниками. Система мер по преодолению беспокойства, разочарований, чувства бессилия и вины у родителей также должна стать частью комплексного подхода к лечению ребенка с ГА.
При выборе метода лечения важно сопоставлять уровень риска назначаемых средств, тяжесть заболевания и предполагаемый терапевтический эффект. Следует отдавать предпочтение патогенетической терапии, эффективность которой обоснована в соответствии с принципами доказательной медицины [1, 13].
Применение топических стероидов благодаря простоте, удобству и отсутствию боли является терапией первой линии у детей с ГА. Предпочтение отдают высокоактивным топическим кортикостероидам, в частности, лосьону клобетазола пропионата 0,05 %, при последующем переходе на менее активные формы, такие как лосьон мометазона фуроата 0,1% или бетаметазона валерата для волосистой части головы, которые позволяют избежать развития атрофии кожи. В ходе 24-недельного изучения эффективности наружного использования клобетазола пропионата 0,05 % у 21 ребенка и 1 % гидрокортизона у 20 детей с ГА были получены следующие результаты: у 17 из 21, получавших лосьон, отмечалось минимум 50 %-ное увеличения роста волос, а в другой группе — у 7 из 20 участников исследования [5, 15].
Инъекции кортикостероидов в глубокую дерму и верхний подкожный слой пораженных участков являются самым распространенным методом лечения локализованной ГА у взрослых, позволяющим достичь оптимальных концентраций в тканях при минимальной системной абсорбции [6, 12, 16]. Эффективность данного метода была показана в ходе нескольких неконтролируемых исследований, результатом одного из них стало значительное улучшение состояния у 82 % пациентов с локализованной ГА, в течение 12 нед получавших внутриочаговые инъекции триамцинолона ацетонида (вводится от 2,5 до 10,0 мг/мл; менее 0,1 мл на 1 кв. см пораженной кожи) с периодичностью 1 раз в месяц. Среди побочных эффектов лечения отмечались боль, атрофия и гипопигментация. Инъекции в область бровей могут сопровождаться развитием таких осложнений, как глаукома, катаракта и окклюзия сосудов сетчатки [1, 5].
Детям внутриочаговые инъекции кортикостероидов рекомендуют в возрасте старше 10 лет. Этот метод имеет ограничения вследствие боязни уколов и боли. Одно из исследований, в котором изучалась эффективность внутриочаговых инъекций триамцинолона ацетонида у 248 детей с ГА, показало, что 160 из них отметили улучшение на 50 % за 12 нед и 211 — за 24 нед. В этом исследовании 32 пациента отказались от лечения из-за боли [14, 17, 18]. Для уменьшения болевых ощущений могут использоваться: иглы меньшего калибра (30 G или 32 G), лед, анестезирующие кремы.
Применение системных кортикостероидов у взрослых пациентов с ГА способствует возобновению роста волос [12]. Однако известные нежелательные явления долгосрочной терапии этими препаратами, в частности замедление роста, нарушение обмена веществ и снижение минеральной плотности костной ткани, развитие акне, ограничивают ее использование у детей. Данный метод рекомендуют применять при активной стадии ГА, характеризующейся стремительным началом или прогрессирующим распространением патологического процесса. Таким пациентам назначают курс перорального преднизолона 0,5–0,8 мг/кг/день с постепенным снижением дозы в течение двух месяцев, но не более трех [5, 19].
Системная пульстерапия кортикостероидами представляет собой метод лечения с целью прекращения воспалительного процесса без развития характерных долговременных побочных эффектов [6, 13]. Отсутствие группы контроля и единого протокола дозировки в ходе большинства клинических исследований, изучавших эффективность данного метода, затрудняет сравнение и метаанализ полученных результатов. Эффективность пульс-терапии внутривенным метилпреднизолоном была показана в ходе нескольких клинических испытаний, однако риск возникновения гипокалиемии и аритмии сердца требует тщательного контроля состояния пациентов.
Пульс-терапия высокими дозами метилпреднизолона у детей с множественными очагами ГА, тотальной алопецией (ТА), универсальной алопецией (УА) продемонстрировала неудовлетвориельный долгосрочный результат: у 66% пациентов в среднем через 12 мес зафиксирован рост волос на уровне менее 30 %. О каких-либо нежелательных явлениях в этой небольшой серии наблюдений не сообщалось. В другом исследовании отмечалось, что 24 ребенка с ГА получали внутривенный метилпреднизолон в дозе 8 мг/кг/массы тела в течение трех последовательных дней с интервалом в месяц в течение трех месяцев. При этом 38 и 29 % пациентов имели полный или частичный ответ соответственно, но у 81 % больных, которые изначально отмечали улучшение, позже ГА рецидивировала [5, 20–22].
Показанием к применению топической иммуносупрессивной терапии являются тяжелые формы ГА — многоочаговая, ТА и УА в хронической стадии. Среди используемых в настоящее время сенсибилизаторов: дифенилциклопропенон (DPCP) и дибутиловый эфир сквариковой кислоты (SADBE) [6]. Хотя результаты Ames-теста в отношении данных препаратов свидетельствуют об отсутствии мутагенного эффекта, ни один из них так и не был одобрен FDA, поскольку профиль их безопасности до конца не выяснен. Суть метода состоит в искусственной индукции на коже больного ГА аллергического контактного дерматита по типу гиперчувствительности замедленного типа. В результате активизируются Т-супрессоры и макрофаги, которые модифицируют иммунный процесс в пораженном участке кожи, что способствует возобновлению роста волос. Частота положительного клинического ответа у взрослых пациентов варьируется от 9 до 87 % [12, 13], у детей она оказалась сопоставимой: возобновление роста волос наблюдалось примерно у трети пациентов педиатрической группы. Частота рецидивов, зафиксированная в ходе исследований у детей, составляет 25–90 %, при этом случаи распространенного патологического процесса имели худший прогноз. Несмотря на то что с начала применения местной иммунотерапии в 1983 г. и до сегодняшнего момента не сообщалось о каких-либо серьезных долговременных последствиях, родителям и пациентам необходимо предоставлять подробную информацию о распространенных побочных эффектах местной иммунотерапии, в частности о раздражающем контактном дерматите. В тяжелых случаях у детей могут развиться генерализованная экзема, региональная лимфаденопатия или уртикарная сыпь. В группе повышенного риска таких побочных эффектов находятся пациенты с атопическим или себорейным дерматитом. Гиер- и гипопигментация, в том числе витилиго, могут быть другими возможными последствиями обсуждаемого лечения [23, 24].
Миноксидил (2,4-диамино-6-пиперидино-пиримидин-3-оксид) является средством прямого воздействия на волосяные луковицы [1, 16]. При системном использовании препарат обладает мощным вазодилятирующим эффектом. Стимулирующее действие миноксидила на рост волос осуществляется посредством его сульфированного метаболита, действующего в качестве вещества, открывающего калиевые каналы. Основные ключевые механизмы, известные на сегодняшний день, работают за счет эффекта стимуляции синтеза VEGF и простагландинов, причем он имеет дозозависимый характер. В одном из исследований сравнивали эффективность различных концентраций миноксидила (1 и 5 %) в лечении распространенной ГА: у пациентов, получавших 5% миноксидил, возобновление роста волос было более выраженным. В числе участников этих исследований также были и дети, хотя анализ данных в педиатрической подгруппе не проводился. Миноксидил действует синергически с кортикостероидами и тем самым улучшает результаты лечения ГА. Используется 2 раза в день. Распространенным побочным эффектом миноксидила у детей, особенно при более высоких концентрациях, является гипертрихоз на лице и шее, раздражающий контактный дерматит или ухудшение состояния имевшегося ранее себорейного или атопического дерматита. У них также возможно понижение артериального давления, особенно при использовании на большой площади волосяной поверхности [25].
Умеренная эффективность топического дитранола (антралина) была показана в ходе нескольких небольших исследований [5]. Препарат применяют у детей с хронической стадией ГА после прекращения выпадения волос. Предположительно действие вещества заключается в подавлении локальной иммунной воспалительной реакции Th1-типа в волосяном фолликуле. Дитранол в концентрации 0,2–0,5 % входит в состав кремов или мазей, для достижения клинического эффекта продолжительность курса применения должна составлять не менее трех месяцев. Наиболее частыми негативными реакциями на применение препарата являются покраснение, шелушение, зуд, а также шейная лимфаденопатия и пигментные нарушения кожи [26].
Топические ингибиторы кальцинейрина (ТИК) успешно применяются у пациентов педиатрической группы для лечения таких воспалительных состояний, как атопический дерматит и витилиго. Основное преимущество ТИК заключается в снижении потребности в применении стероидов, вследствие чего они могут рассматриваться как вариант лечения поражений на лице или бровей у маленьких детей. Однако исследований, подтверждающих эффективность ТИК, крайне мало [27]. По результатам недавнего рандомизированного исследования, в ходе которого сравнивалась эффективность внутриочаговых инъекций кортикостероидов, их наружного применения и ТИК в лечении локализованной ГА у 78 взрослых пациентов, топический такролимус был наименее эффективным из перечисленных методов [5].
В последнее время появляются все новые факты о значимости новой сигнальной системы JAK-STAT (Janus Kinases — Signal Transducer and Activator of Transcription) в развитии целого ряда аутоиммунных заболеваний. JAK-STAT-система, или путь, состоящий из Янус-киназы (JAK) и сигнального белка-трансдуктора и активатора транскрипции (STAT), передает информацию от внеклеточных полипептидных сигналов через трансмембранные рецепторы непосредственно к промоторам генов-мишеней в ядре, без участия вторичных мессенджеров [29, 30]. Передача внеклеточных сигналов происходит на цитокиновые рецепторы. Цитокины, связываясь с этими рецепторами, могут активировать различные пути сигнальной трансдукции. Существует ряд цитокинов, которые работают именно с JAK-киназами. Якинибы — препараты, прерывающие механизм воздействия интерлейкинов на клетку за счет блокирования JAK, показали эффективность при ГА. В настоящее время тофацитиниб — ингибитор JAK 1/3 типов, который прерывает STAT-зависимый сигнальный путь, одобрен FDA для лечения ревматоидного артрита [11, 28].
В ходе доклинических исследований на мышах и испытаний у людей (15 взрослых пациентов со средней и тяжелой ГА) с применением местного и перорального тофацитиниба зафиксировано значительное снижение активности цитотоксических Т-лимфоцитов и соответствующего интерферонового профиля, которое сопровождалось возобновлением роста волос [31].
Описан опыт применения тофацитиниба у 13 подростков в возрасте 12–17 лет с ГА: у 9 пациентов зафиксирован значительный рост волос, а процентное изменение среднего балла по шкале SALT составило 61 %. Другое исследование показало, что у всех 8 подростков с УА, получавших тофацитиниб по 5 мг дважды в день, диагностировано улучшение, со средним увеличением на 58 % показателя SALT через 6 мес. Сообщаемые побочные эффекты были слабо выраженными. Несмотря на небольшой размер выборки данных исследований, они иллюстрируют эффективность системного применения тофацитиниба для лечения ГА у подростков и еще раз свидетельствуют о необходимости проведения дальнейших исследований с этой группой препаратов [28, 31]. Системные ингибиторы JAK связаны с неблагоприятными последствиями, включая серьезные инфекции у 2–6 % пациентов. Использование топических препаратов этой группы может снижать риск побочных эффектов по сравнению с системной терапией. На сегодняшний день существуют данные о девочке-подростке с УА, у которой наблюдался значительный рост волос с использованием 0,6 % крема Руксолитиниб. Сообщается о шести детях в возрасте от 3 до 16 лет с различными формами ГА, получавших местные ингибиторы JAK. Топические препараты включали 1 и 2 %-ные кремы Тофацитиниб и Руксолитиниб. Отмечены положительные результаты, которые были стабильными более 1 года [31].
В этапной терапии ГА у детей не менее важны адъювантные средства, с успехом применяющиеся при дифференцированном подходе [1, 12]. Учитывая психоэмоциональные нарушения, в комплексную терапию включают различные седативные средства. При ГА назначают препараты цинка, меди. Рекомендуются поливитаминные комплексы, предпочтительно с микроэлементами. К группе раздражающих средств относят 10%-ную настойку красного перца, бодягу, свежий сок чеснока и др. Неспецифическое стимулирующее действие на рост волос оказывают препараты, улучшающие трофику тканей и микроциркуляцию в коже. При быстром выпадении волос перспективной группой соединений являются силатраны.
Немаловажным для достижения психоло- гического комфорта является косметическая коррекция зон отсутствия волос. Метод безоперационного замещения представляет собой комплекс косметических процедур с применением системы волос, при которых обеспечивается полное восстановление утраченного волосяного объема [1, 12].
Для больного ГА, как взрослого, так и ребенка, родственников очень важна психологическая поддержка — врача, семьи, социума [7]. В этом случае пациент не будет чувствовать себя брошенным один на один со своими проблемами и научится адекватно справляться с заболеванием, которое часто становится хроническим. Важно получить квалифицированную психологическую поддержку, достоверную информацию о самом заболевании, общаться с людьми, которые сталкиваются с подобной проблемой, понимать, что человек не одинок в своей болезни.
Таким образом, сегодня пока не существует универсального метода лечения ГА в педиатрической практике, гарантирующего отсутствие рецидива в будущем. В патогенетической терапии ГА используют глюкокортикостероиды, топическую иммунотерапию, дитранол, миноксидил. Разработка лечебных «стратегий будущего» требует знания и понимания тонких механизмов патогенеза ГА, в основе которых лежит нарушение клеточной сигнализации. Основные направления целевого воздействия при ГА — это дезактивация Т-клеток; модифицикация цитокиновых реакций. Перспективным является дальнейшее изучение эффективности и безопасности пероральных и местных ингибиторов JAK-киназ при ГА у детей, которые препятствуют продукции цитокинов (IFNγ, IL-2 and IL-15 и др.), потенциально снижают накопление CD8+/NKG2D+ Т-клеток. Развитие осложнений и тяжелых побочных эффектов, недостаточное исследование эффективности и безопасности отдельных средств ограничивают возможность широкого применения большого спектра терапевтических воздействий и предопределяют интерес специалистов к поиску новых возможностей в лечении заболевания.
1. Практическая дерматология: учеб. пособ. для врачей- интернов и врачей-слушателей заведений (факультетов) последипломного образования / Л. А. Болотная [и др.]; под общ. ред. Л. А. Болотной.— Харьков: С.А. М., 2015.— 278 с.
2. Alopecia areata update: part I. Clinical picture, histopthology, and pathogenesis / A. Alkhalifah, A. Alsantali, E. Wang [et al.] // J. Am. Acad. Dermatol.— 2010.— Vol. 62, Iss. 2.— P. 177–188.
3. Nanda A. Alopecia areata in children: a clinical profile / A. Nanda, A. S. Al-Fouzan, F. Al-Hasawi // Pediatr. Dermatol.— 2002.— Vol. 19, Iss. 6.— P. 482–485.
4. Tan E. A clinical study of childhood alopecia areata in Singapore / E. Tan, E. K. Tay, Y. C. Giam // Pediatr. Dermatol.— 2002.— Vol. 19.— P. 298–301.
5. Wang E. Current Treatment Strategies in Pediatric Alopecia Areata / E. Wang, J. Lee, M. Tang // Indian J. Dermatol.— 2012.— Vol. 57 (6).— P. 459–465.
6. Alopecia areata update: part II. Treatment / A. Alkhalifah, A. Alsantali, E. Wang [et al.] // J. Am. Acad. Dermatol.— 2010.— Vol. 62, Iss. 2.— P. 191–202.
7. Psychiatric symptomatology and healthrelated qual ity of life in children and adolescents with alopecia areata / Ö. Bilgiç, A. Bilgiç, K. Bahal [et al.] // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol.— 2014.— Vol. 28, Iss. 11.— P. 1463–1468.
8. Genome-wide metaanalysis in alopecia areata resolves HLA associations and reveals two new susceptibility loci / R. C. Betz, L. Petukhova, S. Ripke [et al.] // Nat. Comm.— 2015.— Vol. 6.— P. 5966.
9. Genome-wide association study in alopecia areata implicates both innate and adaptive immunity / L. Petukhova, M. Duvic, M. Hordinsky [et al.] // Nature.— 2010.— Vol. 466, Iss. 7302.— P. 113–117.
10. Paus R. The role of hair follicle immune privilege collapse in alopecia areata: status and perspectives / R. Paus, M. Bertolini // J. Dermatol. Invest. Proc.— 2013.— Vol. 1691.— P. S25–S27.
11. Wang E. The Changing Landscape of Alopecia Areata: The Translational Landscape / E. Wang, A. Christiano // Advances in Therapy.— 2017.— Vol. 34, Iss. 7.— P. 1586–1593.
12. Сербина И. М. Гнездная алопеция: лечение и перспективы новых исследований / И. М. Сер- 72 Дерматовенерологія www.imj.kh.ua бина // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфекто- логія.— 2012.— No 1.— С. 64–67.
13. Hordinsky M. Alopecia areata: an evidence-based treatment update / M. Hordinsky, A. Donati // Am. J. of Clin. Dermatology.— 2014.— Vol. 15.— P. 231–246.
14. Treatment of alopecia areata in the United States: a retrospective cross-sectional study / M. E. Farhangian, A. J. McMichael, K. E. Huang, S. R. Feldman // J. Drugs Dermatol.— 2015.— Vol. 14, Iss. 9.— P. 1012–1014.
15. Clobetasol propionate, 0.05 %, vs hydrocortisone, 1 %, for alopecia areata in children: a randomized clinical trial / P. Lenane, C. Macarthur, P. C. Parkin [et al.] // JAMA Dermatol.— 2014.— Vol. 150, Iss. 1.— P. 47–50.
16. Gilhar A. Alopecia areata / A. Gilhar, A. Etzioni, R. Paus // N. Engl. J. Med.— 2012.— Vol. 366, Iss. 16.— P. 1515–1525.
17. Chang K. H. Treatment of severe alopecia areata with intralesional steroid injections / K. H. Chang, S. Rojhirunsakool, L. J. Goldberg // J. Drugs Dermatol.— 2009.— Vol. 8, Iss. 10.— P. 909–912.
18. Interventions for alopecia areata / F. M. Delamere, M. J. Sladden, H. M. Dobbins, J. Leonardi- Bee // Cochrane Database Syst. Rev.— 2008.— Vol. 2.— P. CD004413.
19. Combined oral pulse and topical corticosteroid therapy for severe alopecia areata in children: a longterm follow- up study / J. Lalosevic, M. Gajic-Veljic, B. Bonaci- Nikolic, M. Nikolic // Dermatol. Ther.— 2015.— Vol. 28, Iss. 5.— P. 309–317.
20. High relapse rates despite early intervention with intravenous methylprednisolone pulse therapy for severe childhood alopecia areata / A. Smith, R. M. Trueb, M. Theiler [et al.] // Pediatr. Dermatol.— 2015.— Vol. 32, Iss. 4.— P. 481–487.
21. Poor long term outcome of severe alopecia areata in children treated with high dose pulse corticosteroid therapy / T. Hubiche, C. Léauté-Labrèze, A. Taïeb, F. Boralevi // Br. J. Dermatol.— 2008.— Vol. 158, Iss. 5.— P. 1136–1137.
22. Pulse corticosteroid therapy for alopecia areata in children: a retrospective study / R. Friedland, R. Tal, M. Lapidoth [et al.] // Dermatology.— 2013.— Vol. 227, Iss. 1.— P. 37–44.
23. Efficacy and safety of diphenolcyclopropenone alone or in combination with anthralin in the treatment of chronic extensive alopecia areata: a retrospective case series / M. Durdu, D. Ozcan, M. Baba, D. Seckin // J. Am. Acad. Dermatol.— 2015.— Vol. 72, Iss. 4.— P. 640–650.
24. Salsberg J. M. The safety and efficacy of diphencyprone for the treatment of alopecia areata in children / J. M. Salsberg, J. Donovan // Arch. Dermatol.— 2012.— Vol. 148, Iss. 9.— P. 1084–1085.
25. Herskovitz I. Minoxidil induced hypertrichosis in a 2 year-old child / I. Herskovitz, J. Freedman, A. Tosti // F1000Research.— 2013.— Vol. 2.— P. 226.
26. Özdemir M. Bilateral half-head comparison of 1 % anthralin ointment in children with alopecia areata / M. Özdemir, A. Balevi // Pediatr. Dermatol.— 2017.— Vol. 34, No 2.— P. 128–132.
27. Price V. H. Topical tacrolimus in alopecia areata / V. H. Price, A. Willey, B. K. Chen // J. Am. Acad. Dermatol.— 2005.— Vol. 52, Iss. 1.— P. 138–139.
28. Tofacitinib for the treatment of severe alopecia areata and variants: A study of 90 patients / L. Y. Liu, B. G. Craiglow, F. Dai, B. A. King // J. Am. Acad. Dermatol.— 2017.— Vol. 76, Iss. 1.— P. 22–28.
29. Reversal of alopecia areata following treatment with the JAK1/2 inhibitor baricitinib / A. Jabbari, Z. Dai, L. Xing [et al.] // EBioMedicine.— 2015.— Vol. 2, No 4.— P. 351–355.
30. Randomized phase 2a efficacy and safety trial of the topical Janus kinase inhibitor tofacitinib in the treatment of chronic plaque psoriasis / W. C. Ports, S. Khan, S. Lan [et al.] // Br. J. Dermatol.— 2013.— Vol. 169, Iss. 1.— P. 137–145.
31. Craiglow B. G. Tofacitinib for the treatment of alopecia areata and variants in adolescents / B. G. Craiglow, L. Liu, B. King // J. Am. Acad. Dermatol.— 2017.— Vol. 76.— P. 29–32.