Этиологическая и патогенетическая терапия урогенитальной инфекци

Федорович, Т. В. Этиологическая и патогенетическая терапия урогенитальной инфекции, вызванной Mycoplasma genitalium / Т. В. Федорович // Дерматология и венерология. - 2015. - Т. 68. - № 2. – С. 71-78.

Введение

В настоящее время урогенитальные микоплазменные инфекции широко распространены во всем мире. Интерес к ним обусловлен, прежде всего, их возможностью вызывать воспалительные заболевания органов мочеполовой системы у мужчин и женщин, особенностями взаимодействия и реагирования иммунной системы человека, а также вопросами терапии ^[7,14].

Исследователями рассматривается этиологическая роль трех основных видов микоплазм в патогенезе инфекций мочеполовой системы у человека – M. genitalium, M. hominis и U. urealyticum, из которых наиболее освещенными в литературе являются M. hominis и U. urealyticum, однако их патогенность является условной и принимается во внимание лишь в определенных ситуациях, несмотря на то, что существует множество работ, посвященных их возможности индуцировать воспалительный процесс (Мавров И. И., 2007).

M. genitalium, являясь облигатным патогеном, остается наименее изученной среди урогенитальных микоплазм инфекцией, передающейся половым путем. Впервые она была выявлена в 1980 г. у двух из 13 мужчин с негонококковым уретритом David Taylor-Robinson ^[11,13]. Долгое время диагностика M. genitalium была затруднена ввиду того, что она чрезвычайно трудно культивируется из клинических образцов. Выявление данной инфекции стало доступным после внедрения метода полимеразной цепной реакции ^[4,13].

На данный момент протоколы лечения микоплазменной инфекции, вызванной M.genitalium (US CDC Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2015), пред- усматривают назначение антибиотиков тетрациклинового ряда, макролидов и фторхинолонов. Базовыми препаратами считаются  азитромицин, доксициклин и моксифлоксацин. Антибиотики тетрациклинового ряда и фторхинолоны обладают активностью в отношении патогенных микоплазм, однако выраженная гепатотоксичность не позволяет использовать их на протяжении длительных курсов лечения, а вызываемый ими эффект фотосенсибилизации ограничивает использование в летнее время. По данным Jørgen Skov Jensen (Дания) у 41% мужчин наблюдается рецидивирующий уретрит после применения тетрациклинов, а клинический опыт и наблюдения показывают недостаточную клиническую и микробиологическую излеченность при применении фторхинолонов. По результатам исследований, приведенным в Национальном руководстве по лечению негонококковых уретритов (Великобритания, 2015), устойчивость к тетрациклинам наблюдается у 68% пациентов, в то время как у макролидов всего 13-33%. Эффективность моксифлоксацина считается недостаточно изученной. Другим альтернативным представителем группы макролидов, использующимся при лечении микоплазменной инфекции, является кларитромицин. От других макролидов его отличает более стабильная биодоступность, не зависящая от приема пищи, а также высокий процент выведения через почки, что позволяет рассчитывать на оптимальную эффективность при лечении уретритов, простатитов и органов мочевыводящей системы ^[6,7].

Антибактериальная терапия у больных с урогенитальным микоплазмозом в некоторых случаях не приводит к этиологической излеченности, что способствует переходу манифестных форм заболевания в малосимптомную, субклиническую или латентную форму заболевания с явлением антибиотико-резистентности. Сопутствующее угнетение клеточного иммунитета, снижение фагоцитарной активности макрофагов требует назначения сопутствующей терапии с применением препаратов, обладающих иммуно-модулирующим действием ^[6,10].

В настоящее время большое внимание уделяется изучению характера выработки провоспалительных цитокинов при мико- плазменной инфекции, однако имеющиеся данные немногочисленны и противоречивы. Еще в 1995 годуR. Gallily et al. определил, что микоплазмы обладают способностью индуцировать продукцию цитокинов, которые, вероятно, определяют характер воспалительного процесса. При этом происходит стимуляция секреции макрофагами и моноцитами TNF и IL-1, а также индукция синтеза IL-6, способствующего дифференцировке и созреванию В-лимфоцитов в Ig-секретирующие клетки.

Фактор некроза опухолей-α (TNF-α) относится к центральным регуляторам воспалительных реакций и иммунного ответа, ведет к образованию нейтрофилами токсических форм кислорода, разрушающих бактерии, в сочетании с интерлейкином-1 (IL-1β) активирует Т-лимфоциты. С дисбалансом продукции и рецепции IL-1β связан иммуно-патогенез многих заболеваний.

Интерферон-γ (IFN-γ) является универ- сальным эндогенным иммуномодулятором. Под его воздействием усиливается связывание антигенов клетками, продукция иммуноглобулинов, фагоцитарная активность макрофагов и их кооперативное взаимодействие с Т- и В-лимфоцитами.

Возникающие при инфекционных заболеваниях нарушения окислительно-восстановительных реакций способствуют усугублению течения воспалительного процесса. Глутатион, глутатионпероксидаза (ГП) и глутатионредуктаза (ГР) образуют глутатионовую антиоксидантную систему, которая осуществляет эффективную ферментативную защиту организма от продуктов перекисного окисления липидов ^[1].

Глутоксим является синтетическим аналогом природного гексапептида глутатиона, относится к классу низкомолекулярных иммуномодуляторов и используется для потенцирования действия антибактериальных препаратов и стимуляции репаративных процессов. Оказываемые препаратом эффекты определяются восстановлением физиологически адекватной функциональной активности иммунокомпетентных клеток, макрофагов, что приводит к повышению активности лизосомальных ферментов, образованию активных форм кислорода, синтезу цитокинов, интерлейкина-1, фактора некроза опухоли, а также фагоцитозу и нейтрализации возбудителя ^[1,2,12]. Таким образом, изучение влияния иммуномодулирующих препаратов на уровень провоспалительных цитокинов, а также показатели антиоксидантной системы при урогенитальном микоплазмозе может способствовать пониманию течения патологических процессов при урогенитальном микоплазмозе, а также позволит разработать рациональные методы терапии, направленные на достижение этиологической излеченности, нормализации иммунологических и биохимических показателей, а также восстановление нормального функционирования пораженных органов и тканей. Целью исследования явилось изучение влияния комбинированной терапии с при- менением антибиотика группы макролидов кларитромицина и препарата Глутоксима на уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ- 1β, ФНО-α и ИНФ-γ) и показатели системы глутатиона у пациентов с урогенитальной микоплазменной инфекцией.

Материалы и методы

Общее количество обследованных пациентов в период с 2012 по 2015 год составило 1108 человек, среди которых микоплазменная инфекция в качестве моно- и микст- инфекции была выявлена у 165 человек, при этом в виде моноинфекции M. genitalium была выявлена у 85 человек (7,7%), которые находились под нашим наблюдением. Среди них было 36 женщин (42,3%) и 49 мужчин (57,7%) в возрасте 18-55 лет. В основную группу вошли 30 больных, получавших кларитромицин по 500 мг 2 раза в сутки 14 дней и иммуномодулятор Глутоксим, который назначался по 20 мг ежедневно в течение 10 дней, затем 20 мг через день также в течение 10 дней. В первую группу сравнения вошли 26 больных, получавших в качестве этио- тропной терапии доксициклина моногидрат (курсовая доза препарата составила 2,0 г), во вторую – 29 больных, получавших кларитромицин (курсовая доза препарата составила 14,0 г). Все три группы были представлены пациентами с неосложненными хроническими формами урогенитального микоплазмоза (длительность заболевания составила в среднем 6,2 ± 0,6 мес). Клиническая симптоматика распределялась следующим образом: зуд, жжение при мочеиспускании отмечались у 32 больных (37,6%), наличие патологических выделений отмечали 45 больных (53%), болевые ощущения в области половых органов – у 22 больных (25,9%), отсутствие каких-либо жалоб – 16 (18,8%) больных. Контрольная группа была представлена 20 практически здоровыми донорами, сходными по возрасту и полу. Диагностику микоплазменной инфекции проводили методом ПЦР (ДНК M.genitalium) в соскобном материале из мочеиспускательного канала и/или цервикального канала до начала терапии и через 14 дней после окончания лечения. Уровень цитокинов (IL-1β, TNF-α, IFN- γ) в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа, используя диагностические наборы ИФА-БЕСТ («ЗАО Вектор-Бест», Россия). В качестве основных показателей антиоксидантного глутатионового звена определяли уровень восстановленного глутатиона (ВГ) в эритроцитах, содержание общих SH-групп в крови, активность глутатионпероксидазы (ГП) и глутатионредуктазы (ГР) в плазме крови и эритроцитах ^[8]. Полученные результаты обрабатывали статистически. Достоверность полученных результатов оценивали с помощью критерия Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

В результате исследования было отмечено повышение уровней провоспалительных цитокинов у пациентов с урогенитальным микоплазмозом по сравнению с контроль- ной группой: IL-1β – в 3,5 раза, TNF-α – в 2, IFN-γ – в 3,3 раза (табл.1).

Таблица 1

При рассмотрении полученных результатов по группам пациентов отмечаются следующие особенности: в группе пациентов, получавших доксициклина моногидрат (I группа сравнения) ИЛ-1β снизился в 1,2 раза, ФНО-α – в 1,3 раза, ИНФ-γ – в 1,36 раз. II группа сравнения, получавшая кларитромицин, характеризовалась такими показателями: уровень ИЛ-1β снизился в 1,32 раза, ФНО-α – в 1,4 раза, активность ИНФ-γ – в 1,45 раз.

При анализе результатов пациентов основной группы, получавших комбинированную терапию (кларитромицин и Глутоксим), отмечено, что уровень ИЛ-1β снизился в 1,6 раз, ФНО-α – в 1,6 раза, а ИНФ-γ – в 2,2 раза, что по сравнению с другими группами максимально стремится к значениям контрольной группы (табл.2).

Результаты клинической излеченности коррелировали с динамикой уровня цитокинов до и после лечения. Полученные данные свидетельствуют о потенцирующем действии иммуномодулирующей терапии при назначении этиотропного лечения.

Проведенные нами ранее исследования показали, что у больных урогенитальным микоплазмозом отмечается значительное снижение активности глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы как в эритроцитах, так и в плазме крови, что свидетельствует о дисбалансе глутатионовой системы ^[3].

Изучение состояния показателей антио-кислительного звена в у больных в процессе терапии показало разную динамику лабораторных показателей в изучаемых группах. У пациентов 1 группы сравнения после лечения отмечается незначительное повышение активности глутатионредуктазы как в плазме крови, так и эритроцитах (в 1,19 раза и 1,13 раза, соответственно), которое, однако, не достигает контрольных значений. У пациентов 2 группы активность глутатионзависимых ферментов остается на уровне значений до лечения (табл.3), при этом отмечается снижение содержания сульфгидрильных групп в крови на 6 % и глутатиона восстановленного на 16 %.

Что касается пациентов основной группы, то в данной группе отмечается позитивная динамика изучаемых показателей, особенно выраженные изменения наблюдаются в активности глутатионзависимых ферментов: активность глутатионпероксидазы возрастает как в плазме крови, так и эритроцитах, и значительно активируется глутатионредуктаза в эритроцитах – на 32 %.

Контрольное обследование пациентов после лечения методом ПЦР (ДНК M.genitalium) показало, что элиминация возбудителя в основной группе была достигнута у 97,7 % пациентов, в I группе сравнения – у 80,8 %, во II группе сравнения – у 82,2 %, что свидетельствует об эффективности комбинированной терапии.

Выводы

На основании полученных результатов можно предположить, что кларитромицин оказывает более выраженное влияние на нормализацию уровней провоспалительных цитокинов, чем доксициклин, а назначение комбинированной терапии кларитромицином и глутоксимом приводит к этиологическому и клиническому выздоровлению у 96,7%. Также, приведенные данные свидетельствуют о том, что у больных основной группы наблюдается нормализация нарушений в системе глутатиона, и поэтому можно рекомендовать препарат Глутоксим для включения в комплексную терапию микоплазмоза.

Литература

1.  Бобырев В. Н. Специфичность систем антиоксидантной защиты органов и тканей – основа дифференцированной фармакотерапии антиоксидантами / В. Н. Бобырев, В. Ф. Почерняева // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2005. – Т. 57, No 1. – С. 78-86.
2.  Влияние препарата Глутоксим на показатели фертильности спермы у больных с хроническим бактериальным простатитом / О. Б. Жуков, А. Р. Зубарев, М. В. Мезен- цева [и др.] // Врачебное сословие. – 2005. – No 4–5. – С. 45-48.
3. Изучение антиоксидантного звена глутатионовой системы в плазме крови и эритроцитах больных урогенитальным мико-плазмозом / А. К. Кондакова, Г. М. Бонда- ренко, Т. В. Федорович [и др.] // Дерматологія та венерологія. – 2015. –No1(67). – С. 34-40.
4.   Инфекции, вызываемые Mycoplasma genitalium: клинические проявления, особен- ности диагностики и терапии / А. С. Бенько- вич, Е. В. Шипицына, А. М. Савичева [и др.] // Клин. дерматол. венерол. – 2008. – No 3. – С. 65-71.
5. Кондакова А. К. Образование окислительно модифицированных белков в сыворотке крови и степень их фрагментации при урогенитальном хламидиозе и в условиях инициации окислительных реакций in vitro / А. К. Кондакова // Таврический медико-биологический вестник. – 2012. – Т.15, No3, ч.2 (59). – С.137-139.
6. Мавров Г. И. Макролиды как средство этиотропной терапии в дерматовенерологии / Г. И. Мавров, М. Э. Запольский // Укр. журнал дерм. вен., косм. – 2013. – No 4. – С. 109-115.
7.  Мавров И. И. Лечение хламидиоза и микоплазмоза : Информ.-метод. пособие для врачей-дерматовенерологов / И. И. Мавров, Г. И.Мавров // Укр. НИИ дерматологии и венерологии. – Х. : Факт, 2000. – 24 c.
8. Медицинские лабораторные технологии: руководство по клинической лабораторной диагностике : в 2 т. / [В. В. Алексеев и др.] : под ред. А. И. Карпищенко. – 3-е изд., перераб. и доп. – Т. 2. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. – 792 с.: ил.
9. Haggerty C. L. Evidence for a role of Mycoplasma genitalium in pelvic inflammatory disease / C. L. Haggerty // Curr. Opin. Infect. Dis. – 2008. – Vol. 21, No1. – Р.65-69.
10. Hamasuna R. Mycoplasma genitalium in male urethritis: diagnosis and treatment in Japan / R. Hamasuna // Int. J. Urol. – 2013. – Vol. 20, No.7. – Р. 676-684.
11. Jensen J. S. Mycoplasma genitalium: the aetiological agent of urethritis and other sexu- ally transmitted diseases / Jensen J. S. // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. – 2004. – Vol.18, No1. – Р.1-11.
12. Owen J. B. Measurement of oxidized/ reduced glutathione ratio / J. B.Owen, D. A. Butterfield // Methods. Mol. Biol. – 2010. – Vol.648. – P.269-277.
13. Taylor-Robinson D. Mycoplasma genitalium: from Chrysalis to multicolored butterfly / D. Taylor-Robinson,J. S.Jensen // Clin. Micro- biol. Rev. – 2011. – Vol. 24, No. 3. – Р. 498-514.
14. Uusküla A. Genital mycoplasmas, including Mycoplasma genitalium as sexually transmitted infections / A. Uusküla, P. K. Kohl // International Journal of STD & AIDS. – 2002. – No. 13. – Р. 79-85.

REFERENCES

1. Bobyirev V. N., Pochernyaeva V. F. Spet- sifichnost sistem antioksidantnoy zaschityi organov i tkaney – osnova differentsirovannoy farmakoterapii antioksidantami // Eksperimen- talnaya i klinicheskaya farmakologiya. – 2005. – T. 57, # 1. – S. 78-86.
2.   Zhukov O. B., Zubarev A. R., Mezent- seva M. V. [i dr.] Vliyanie preparata Glutoksim na pokazateli fertilnosti spermyi u bolnyih s hronicheskim bakterialnyim prostatitom // Vrachebnoe soslovie. – 2005. – # 4–5. – S. 45-48.
3. Kondakova A. K., Bondarenko G. M., Fedorovich T. V. [i dr.] Izuchenie antioksidant- nogo zvena glutationovoy sistemyi v plazme krovi i eritrotsitah bolnyih urogenitalnyim miko-plazmozom // DermatologIya ta venerologIya. – 2015. –#1(67). – S. 34-40.
4. Benkovich A. S., Shipitsyina E. V., Savi- cheva A. M. [i dr.] Infektsii, vyizyivaemyie Mycoplasma genitalium: klinicheskie proyav- leniya, osobennosti diagnostiki i terapii // Klin. dermatol. venerol. – 2008. – # 3. – S. 65-71.
5.   Kondakova A. K. Obrazovanie okislitelno modifitsirovannyih belkov v syivorotke krovi istepen ih fragmentatsii pri urogenitalnom hlamidioze i v usloviyah initsiatsii okislitelnyih reaktsiy in vitro // Tavricheskiy mediko-biolog- icheskiy vestnik. – 2012. – T.15, #3, ch.2 (59). – S.137-139.
6.  Mavrov G. I., Zapolskiy M. E. Makrolidyi kak sredstvo etiotropnoy terapii v dermatovenerologii // Ukr. zhurnal derm. ven., kosm. – 2013. – # 4. – S. 109-115.
7. Mavrov I. I., Mavrov G. I. Lechenie hlamidioza i mikoplazmoza : Inform.-metod. poso- bie dlya vrachey-dermatovenerologov. – H. : Fakt, 2000. – 24 c.
8. Alekseev V. V. i dr. Meditsinskie laboratornyie tehnologii: rukovodstvo po klinicheskoy laboratornoy diagnostike : v 2 t.: pod red. A. I. Karpischenko. – 3-e izd., pererab. i dop. – T. 2. – M.: GEOTAR-Media, 2013. – 792 s.: il.
9.  Haggerty C. L. Evidence for a role of Mycoplasma genitalium in pelvic inflammatory disease // Curr. Opin. Infect. Dis. – 2008. – Vol. 21, No1. – Р.65-69.
10.  Hamasuna R. Mycoplasma genitalium in male urethritis: diagnosis and treatment in Japan // Int. J. Urol. – 2013. – Vol. 20, No. 7. – Р. 676- 684.
11.  Jensen J. S. Mycoplasma genitalium: the aetiological agent of urethritis and other sexually transmitted diseases // J. Eur. Acad. Derma- tol. Venereol. – 2004. – Vol.18, No1. – Р.1-11.
12.   Owen J. B., Butterfield D. A. Measurement of oxidized/reduced glutathione ratio // Methods. Mol. Biol. – 2010. – Vol.648. – P.269- 277.
13.   Taylor-Robinson D., Jensen J. S. Myco- plasma genitalium: from Chrysalis to multi- colored butterfly // Clin. Microbiol. Rev. – 2011. – Vol. 24, No. 3. – Р. 498-514.
14.   Uusküla A., Kohl P. K. Genital myco-plasmas, including Mycoplasma genitalium as sexually transmitted infections // International Journal of STD & AIDS. – 2002. – No. 13. – Р. 79-85.