Современные патогенетические аспекты и принципы лечения атопического дерматита

в соавторстве с Болотная Л.А., Королько Ю.В.

Болотная Л. А., Королько Ю. В. Современные патогенетические аспекты атопического дерматита. Дерматология, косметология, сексопатология. 2004. № 3-4. С. 187–191.

В последние десятилетия наблюдается повсеместный рост заболеваемости во всех возрастных группах, но особенно драматично повышение заболеваемости у детей до 7 лет. Если в 60-е гг. прошлого века она составляла в странах Европы 0,5-1 %, то сегодня – 12-15 % ^[1,10]. В Украине заболеваемость колеблется от 3 до 10 (в среднем 6,5) на 1000 детей [4]. Заболеваемость АД среди взрослого населения - 1,5-2 % от общей популяции, варьируя в различных странах в зависимости от уровня урбанизации и состояния экологической чистоты жизненного пространства ^[9]. 

Изучению истинной заболеваемости препятствуют различные факторы, одним из которых является путаница в терминологии. АД – термин, включенный в Международную классификацию болезней девятого и десятого пересмотра, рекомендуемую ВОЗ и принятую вУкраине, обозначает поражение кожи у детей и взрослых, характеризующееся хроническим стадийным течением с определенными клинико-морфологическими симптомами в различные возрастные периоды ^[1,3,10]. Необходимо отметить, что нет другого дерматоза, кроме АД, который бы имел такое многообразие синонимических наименований в различных государствах и даже в разных научных школах одной и той же страны («диатезическое пруриго Бенье», «эндогенная экзема», «нейродермит», «аллергодерматоз» и др.). Первичная регистрация диагноза часто производится специалистами – педиатрами, дерматологами, аллергологами - под различными названиями, при этом существует возможность регистрации одного больного как бы с впервые установленным диагнозом на различных возрастных этапах (аллергический диатез, детская экзема, диффузный нейродермит). Отсутствие четких критериев для установки диагноза АД также не способствует изучению истинной заболеваемости.

Формирование патологии кожи при АД – многофакторный этиологически и многокомпонентный патогенетически процесс, затрагивающий различные регуляторные системы и органы организма. Наследственная предрасположенность при наличии в семье ребенка с атопией обязательно должна учитываться, так как этот фактор существенно влияет на прогноз. Так, если оба родителя имеют АД, то риск развития у ребенка составляет 70 %, при болезни только одного родителя риск снижается до 30 % ^[3,8,13]. 

Для реализации Ig E-зависимого ответа и появления клинических симптомов необходимо воздействие различных неблагоприятных внешних и внутренних факторов, называемых факторами риска. Многочисленными исследованиями доказана ведущая роль пищевых, ингаляционных аллергенов в формировании АД ^[1,9,15]. В раннем детском возрасте пищевая аллергия – это стартовая сенсибилизация, в среднем и старшем детском возрасте, у подростков и взрослых более существенными раздражителями становятся бытовые аллергены. Неблагоприятный фон для реализации АД имеют различные эндогенные состояния, способствующие первой манифестации заболевания. Реализующие факторы могут условно могут быть подразделены на три группы ^[3,8].

Перинатальные факторы вызваны низким качеством здоровья родителей, ошибками в тактике ведения беременности и родов. У детей с различной частотой выявляются внутриутробная гипоксия, перинатальные инфекции (стрепто-, стафилококковые, урогенитальные, вирусные), патология периода родов с травмой позвоночника, спинного или головного мозга. Последствиями действия этих факторов у ребенка с АД могут быть снижение и извращение иммунного ответа на аллергены внешней среды, гипоталамические и вертебральные дисфункции с микроциркуляторными нарушениями в органах и коже. Факторы раннего постнатального и раннего детского возраста приводят наиболее часто к развитию острой фазы АД при наследственной предрасположенности и неблагоприятном течении перинатального периода. Основными факторами можно считать нарушение процессов пищеварения и всасывания, дискинезии билиарного и кишечного тракта,  заражение детей гельминтами и простейшими, вегетососудистые расстройства, развитие синдрома эндогенной интоксикации вследствие выработки биологически активных веществ в повышенных концентрациях. Поддерживают хроническое течение АД следующие факторы: дисфункция органов и систем детоксикации и защиты (недостаточность органов пищеварения, кожного барьера); нейродистрофические и микроциркуляторные нарушения во внутренних органах и коже (атрофические гастродуодениты, нарушения функции печени, нейровертебральные дисфункции, гипофункция надпочечниковых желез); психосоматические расстройства; колонизация кожи патогенными микроорганизмами (Staphylococcus aureus, Pityrosporum ovale и др.).

В настоящее время констатируется передислокация по значимости факторов риска ^[9,14]. Отмечается увеличение удельного веса больных с положительным семейным анамнезом (с 60 до 85 %). На первое место выдвинулись факторы перинатальной патологии. Как свидетельствует наш опыт, тяжелые формы АД достоверно чаще развиваются у детей при сочетании наследственной предрасположенности к атопии и факторов риска. Раннее начало дерматоза, массивная длительная медикаментозная терапия, неблагоприятный психологический микроклимат в семье пациента, отсутствие веры в выздоровление значительно отягощают прогноз.

Несмотря на многолетние исследования, завершенная и убедительная концепция патогенеза АД к настоящему времени отсутствует. Правомочно допустить, что одной из причин неудач в создании алгоритма патогенеза является разный методологический подход к его изучению различными специалистами. Однако в последние годы произошло некоторое перераспределение акцентов в понимании механизмов формирования патологических изменений в коже, при этом ведущее значение придается иммунным нарушениям ^[1,3,6].

Иммунопатогенез АД парадоксально сочетает в себе угнетение клеточного иммунитета и активацию клеточно-опосредованной аллергической реактивности. По существующим представлениям важнейшим звеном иммунной дисфункции следует считать Т-клеточный иммунитет, его нарушения проявляются на всех уровнях: количественном (снижение числа Т-клеток) и функциональном (нарушение продукции интерлейкинов – ИЛ и клеточно-опосредованных реакций) ^[2,3,10]. Различные субпопуляции лимфоцитов существенно изменяют свою активность при АД, выявлен дефицит Т-лимфоцитов супрессоров, изменение соотношения Т-хелперов 1 и 2 порядка. Показано, что роль этих клеток неоднозначна на разных этапах процесса – в острую фазу на клетках повышена экспрессия иРНК ИЛ-13, в модуляции хронического процесса большая роль принадлежит ИЛ-12 ^[2,11]. 

Важнейшей особенностью патогенеза АД является активация гуморального иммунитета, а также эозинофилов ^[3,6]. При АД выражена гиперпродукция иммуноглобулинов класса Е. Реагины не только способны непосредственно связывать антиген, вызывающий развитие атопического процесса, но и активно участвовать в презентации антигена дендритными клетками Т-лимфоцитам – Т-хелперам 2 порядка, что играет существенную роль в инициации иммунопатологического процесса в коже. Иммуногистохимические исследования кожи у больных АД обнаружили патологическую инфильтрацию эпидермиса активированными Т-лимфоцитами и макрофагами. Показана локальная экспансия Т-хелперов 2 порядка в дерме, продуцирующих ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, вызывающих развитие эозинофильных реакций и гиперпродукцию Ig E, что определяет клинические проявления заболевания ^[3,8,14]. Усиленный синтез Т-хелперами 1 порядка ИЛ-2, ИЛ-12 и интерферонов, возможно, обусловливает поддержание длительно текущего воспалительного процесса. 

Терапия АД сегодня является преимущественно патогенетической и направлена на устранение патологических нарушений в органах и системах, а также на предупреждение обострений болезни. Программа ведения пациентов с АД включает несколько направлений: 1) меры, направленные на предупреждение контакта с причинными факторами; 2) коррекция фоновых нарушений; 3) наружное лечение; 4) проведение профилактических мероприятий с целью сокращения риска повышения уровня сенсибилизации и расширения ее спектра ^[1,5,15]. 

Одной из основных технологий патогенетической терапии является режим антигенного щажения, который достигается путем максимального разобщения с аллергенами и включает ряд мероприятий: организация лечебного питания и быта, исключение полипрагмазии и профилактической иммунизации на определенные сроки с последующим использованием щадящих схем иммунизации ^[5,12]. Элиминация биологически активных веществ и продуктов нарушенного метаболизма достигается разгрузочными днями, тюбажами, энтеросорбцией (полифепан, карбактин, энтеродез, силард), инфузионной терапией (неогемодез, реополиглюкин). Вопрос о методах санации очагов хронической и персистирующей инфекции у детей с АД остается дискуссионным ^[3]. Специфическая терапия должна назначаться и быть доминирующей при генерализации или несомненной активации инфекционного процесса. Препаратами выбора при лечении микробных осложнений являются цефалоспорины I-II поколения, макролиды, при генерализации герпетической инфекции немедленно назначается зовиракс или другие противовирусные препараты.

Важным этапом лечения АД является коррекция патофизиологических и патохимических эффектов аллергических реакций с использованием антимедиаторной терапии (стабилизаторы мембран тучных клеток – задитен, налкром, блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов - диазолин, тавегил, лоратадин, дезлоратадин и т.д.) ^[1,6,10]. Предпочтение в лечении АД мы отдаем антигистаминным препаратам II поколения, которые имеют высокую специфичность и сродство к Н1-рецепторам, не обладают М-холинолитическим действием, не имеют седативного и снотворного эффектов, действуют на раннюю и позднюю фазы аллергической реакции и не вызывают развития тахифилаксии. Глюкокортикостероидные препараты следует назначать с особой осторожностью, строго по показаниям (при резких обострениях, сопровождающихся выраженной экссудацией, отсутствии эффекта от традиционной терапии), коротким курсом (не более 7 дней).

Коррекция фоновых нарушений подразумевает нормализацию всех вовлеченных в атопический процесс органов и систем организма ^[3,5,6,13]. Восстановление функции органов пищеварения осуществляется нормализацией микрофлоры кишечника (бактисубтил, бификол, интестопан, метронидазол,  линекс), процессов пищеварения и всасывания (диетотерапия, панкреатин, фестал), ликвидацией моторных нарушений (папаверин, церукал, мотилиум), восстановлением функций печени и коллоидного состояния желчи (легалон, липамид, прием пищевых волокон, минеральные воды).

Специфическая иммунотерапия действует на все звенья аллергического процесса и способствует длительной ремиссии. Средства и методы, используемые с этой целью многообразны, но всегда целесообразность и эффективность целого ряда из них (левамизол, нетитрованные препараты человеческого иммуноглобулина, тимические пептиды) подвергается сомнению ^[2,3,12]. Предпочтение следует отдавать препаратам с полипотентным механизмом действия (нуклеинат натрия, полиоксидоний, бронхомунал, рибомунил, лейкинферон).

В комплексной терапии АД имеет значение использование препаратов с преимущественными эффектами метаболической терапии витаминного и невитаминного происхождения (аскорбиновая кислота, фосфорилированные формы витамина В1, В6 – кокарбоксилаза и пиридоксальфосфат, пантотеновая кислота, пантогам, витамин А, фосфаден, глютаминовая кислота). Для нормализации функций центральной и вегетативной нервной систем назначают анксиолитики с сeдативным эффектом и вегетотропные препараты (белласпон, циннаризин, вазобрал) ^[1,5,10].

У больных АД имеется ряд особенностей, вызванных патологическим процессом и влияющих на фармакодинамику. Для предупреждения риска побочных реакций на медикаменты необходимо проводить анализ аллергологического и фармакологического анамнеза; назначать не более 3-5 препаратов; избегать заведомо аллергенных препаратов; ограниченно использовать парентеральные средства, назначать новые препараты ургентного характера в первой половине дня, внутривенные инъекции – в присутствии врача.

Наружная терапия входит в базовый стандарт лечения заболевания и является неотъемлемой частью терапевтического комплекса. При проведении местной терапии соблюдают следущие принципы: обязательный правильный ежедневный уход за кожей - непродолжительные прохладные ванны или душ с индифферентными моющими средствами, дерматологические шампуни, увлажнение кожи; при экссудации и мокнутии – дерматологические примочки и/или влажные повязки; при остром воспалении с инфильтрацией и гиперемией – пасты и мази, содержащие противовоспалительные и кератопластические средства; при хроническом воспалении кожи с лихенификацией и сухостью – мази и кремы с препаратами, обладающими противовоспалительным, улучшающим микроциркуляцию, антимедиаторным действием ^[3,7,12].

Практика последних лет свидетельствет о преобладающей тенденции использования в терапии взрослых и детей с АД широкого спектра наружных средств, содержащих в качестве действующего вещества различные глюкокортикостероидные гормоны ^[1,5,6,13]. В настоящее время в распоряжении дерматологов имеется значительное количество таких средств, обладающих универсальным противоаллергическим действием: снижающим высвобождение медиаторов аллергического воспаления, миграцию клеток в зону поражения, пролиферацию иммунокомпетентных клеток в очаге. Современные наружные средства умеренного и сильного действия, не содержащие фтора, зарекомендовали себя как эффективные и достаточно безопасные. В то же время в практическом плане сохраняется опасность формирования местных нежелательных явлений и осложнений при длительном и бесконтрольном использовании, а также при аппликациях на кожу с высокой чувствительностью (возможны атрофия кожи, телеангиэктазии, гипертрихоз, формирование стероидной резистентности) ^[1,7,15]. Существует также ряд ограничений в их применении -  невозможность использования у детей до 6 мес., а галогенизированных препаратов – до 2 лет, применять на поверхности не более 20% общей площади поражения, рекомендовать короткими курсами. Многие из побочных эффектов объясняются тем фактом, что кортикостероиды не обладают клеточно-селективным механизмом действия. Стероиды угнетают синтез коллагена, подавляют клетки Лангерганса вплоть до полного исчезновения из эпидермиса, тогда как последние играют важную роль в механизмах иммунного надзора. Поэтому современный концептуальный подход к тактике наружной терапии предполагает использование местных нестероидных ингибиторов воспаления и понятным образом приводит к логичной попытке замены традиционной терапии новыми видами лечения.

Новым стратегическим классом средств топического воздействия являются нестероидные препараты с макролидной структурой, содержащие ингибиторы кальциневрина и обладающие иммуносупрессивной активностью ^[7,11]. Одним из таких средств, с недавнего времени доступным в отечественной клинической практике, является пимекролимус крем 1 % (Элидел). Особая структура молекулы пимекролимуса  придает веществу липофильные свойства, что обусловливает его высокое сродство к коже и кожную селективность противовоспалительного действия. Препарат практически не влияет не местные и системные иммунологические реакции, рост кератиноцитов, фибробластов и эндотелиальных клеток и при длительном использовании не имеет побочных эффектов. Показано, что наружное использование крема «Элидел» через 2-3 дня существенно уменьшает зуд кожи, а на 3-7 дни терапии снижает активность аллергического воспаления преимущественно за счет блокирования Т-клеточной и эозинофильной инфильтрации ^[11].

Патогенетически обоснованная комплексная терапия АД с использованием продуктов современных фармацевтических технологий позволяет в определенной мере решать проблему лечения дерматоза - значительно улучшать течение и обеспечивать стойкую ремиссию заболевания, предупреждать его рецидивирование и соответственно повышать качество жизни как самих пациентов, так и членов их семей.

Литература

1.  Гомберг М.А., Соловьев А.М., Аковбян В.А. Атопический дерматит // Русский медицинский журнал. – 1998. - Т. 6, № 20. – С. 1328-1334.
2.  Деркач В.В., Просекова Е.В., Вафина Т.П. Цитокины при атопическом дерматите у детей // Медицинская иммунология. – 2003. – Т.5, № 3-4. – С. 434-435.
3.  Кунгуров Н.В., Герасимова Н.М., Кохан М.М. Атопический дерматит (типы течения, принципы терапии). – Екатеринбург: Изд-во Урал. ун-та, 2000. – 266 с. 
4. Мавров І.І., Волкославська В.М., Гутнев О.Л., Денисенко О.І. Забруднення атмосфери та захворюваність алергодерматозами в східному та західному регіонах України // Мат. науково-практичної конференції “Захворюваність та вікові особливості шкіри, їх генетична детермівнованість”. – Київ, 2003. – С. 66-69.
5.  Пампура А.Н., Чебуркин А.А., Смолкин Ю.С. Современные подходы к терапии атопического дерматита // Лечащий врач. – 2000. - № 4. – С. 28-32.
6.  Сергеев Ю.В. Атопический дерматит. Современные подходы к диагностике, терапии и профилактике // Медицина для всех. – 2001. - № 2 (19). – С. 2-8.
7.  Смирнова Г.И. Современные технологии местного лечения атопического дерматита у детей // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2003. - № 3. – С. 75-82.
8.  Торопова Н.П. Атопический дерматит у детей: механизмы патогенеза // Аллергология. – 1998. - № 3. – С.8-12
9.  Феденко Е.С. Эпидемиология атопического дерматита // Materia medica. – 2000. –  № 1 (25). – С. 19-25. 
10.  Bos J.D., Sillevis J.H. Atopic dermatitis // EADV. – 1996. – Vol.7, № 6. – P. 101-114.
11.  Kapp A. Long-term management of atopic dermatitis in infant with topical pimecrolimus. A nonsteroid anti-inflammatory drug // J. Allergy Clin. Immunol. – 2002. – Vol. 110, № 2. – P. 277-284.
12.  Leung D.Y. Atopic dermatitis: immonobiology and treatment with immune modulators // Clin. Exp. Immunol. – 1997. – Vol. 107, suppl. 1. – P. 25-30.
13.  Su Kemp J.C., Narigos A.S., Nolan G.A. Atopic eczema: its impact on the family and financial cost // Arch. Dis. Childhood. - 1997. - Vol. 76, № 2. – P. 159-162.
14.  Schulz-Larsen F., Hanifin J.M. Epidemiology and pathogenesis of atopic dermatitis // Immunol. Allergy Clin. North. Am. – 2002. – Vol.22, № 4. – P. 1-24.
15.  Tofte S.J., Hanifin J.M. Current management and therapy of atopic dermatitis // J. Amer. Acad. Dermatol. – 2001. - Vol.44, № 1. – P. 13-16.