Загадки седины

Цвет волос

Будучи представителями с чрезвычайно развитым зрительным восприятием и потребностью в социальном общении, наша внешность очень важна для внутривидовых контактов. Поэтому неудивительно, что фенотипические особенности, включая цвет нашей кожи и волос, играют весомую коммуникативную роль. Изменение пигментации, начиная с момента рождения до полового созревания и потом в течение юношеского, среднего возраста и далее является, возможно, одним из наиболее значимых свидетельств старения. Потеря пигментации волос, происходит раньше и является более заметной, чем возрастные изменения пигментации, наблюдаемые в эпидермисе. Несмотря на содержание пигментов гемоглобина и каротиноидов в коже, только меланины существенно влияют на цвет кожи и волос. В антропологии цвет волос является одним из ключевых расовых диагностических антропоскопических признаков. Наблюдаемые расовые и генетические различия в цвете волос связаны с защитой от УФ-радиации. Тем не менее, обильный рост и пигментация волос на голове у человека, имевшие, важное значение для эволюционного отбора, до сих пор остаются загадкой ^[1]. Проявление того или иного оттенка обусловлено формой и расположением пигмента — меланина. Насчитывается более 50 различных оттенков волос — от крайне светлых до совершенно черных. Весь спектр цветов определяется двумя типами меланина: эумеланинами и феомеланинами. Эумеланины — черные и окрашивают волосы в черный и каштановый цвета, феомеланины — желтые или рыжие и придают волосам светлый оттенок.

Меланины представляют собой класс смешанных соединений с высоким содержанием индола, которые образуются в ходе меланогенеза – филогенетически древнего и сложного биохимического пути. Этот биохимический процесс происходит в уникальных связанных с лизосомами органеллах, называемых меланосомами, которые образуются в цитоплазме клеток, называемых меланоцитами. Известно, что сложные индолы меланина могут выступать в качестве важного приемника для изоляции потенциально вредных материалов внутри длинных, сильно меланизированных волосяных волокон волосистой части головы, ограничивая тем самым их доступ, а также потенциальный ущерб в живую ткань скальпа, насыщенную кровеносными сосудами. Эумеланины и феомеланины обеспечивают естественную фотохимическую защиту белков волос ^[2].

Пигментная единица волосяного фолликула (ВФ) сильно подвержена возрастным изменениям, особенно заметным у выходцев из Европы. Наиболее светлыми волосы бывают в раннем детстве, затем еще до полового созревания они постепенно темнеют и продолжают темнеть далее и в зрелом возрасте до начала поседения волос. Потемнение цвета волос с возрастом во многом связано с влиянием гормонов, в том числе половых гормонов и нейро-эндокринных факторов. Также наблюдаются различия цвета волос в зависимости от участка тела, что свидетельствует о значимых локальных вариациях гормональной стимуляции ВФ. Как правило, наиболее темными бывают ресницы. Волосы могут выцветать под воздействием солнечного цвета. После смерти происходит медленное окисление меланина волос, что приводит к их осветлению. Т.о, меланоцит ВФ является своего рода сигнальным индикатором возрастных процессов и может указывать на старение волоса ^[3]. 

Меланогенез волоса

Фенотипическое различие между субпопуляциями меланоцитов ВФ и эпидермиса чрезвычайно интересно, особенно потому, что обе субпопуляции формируются из одного нервного гребня, а стволовые клетки меланоцитов взрослого ВФ могут занимать свободные ниши в эпидермисе. Основная причина различий функционирования меланоцитов в волосяной луковице и меланоцитов в эпидермисе, по-видимому, заключается в строгой привязке первых к циклу роста волос, по сравнению с непрерывным и УФ-чувствительным меланогенезом второго типа меланоцитов. Одним из сюрпризов в сфере изучения пигментации ВФ стало наличие нескольких субпопуляций меланоцитов в ВФ волосистой части головы человека ^[4].

Максимально дифференцированные субпопуляции фолликулярных меланоцитов находятся в матриксе волосяной луковицы, над и вокруг верхней части дермального сосочка. Эти меланоциты отдают меланин напрямую в кератиноциты кортикального слоя волоса. В ВФ обнаружена дополнительная, малочисленная субпопуляция низкодифференцированных меланоцитов, распределенных в наиболее проксимальных и отдаленных областях растущей волосяной луковицы. Обсуждается, что они представляют собой блуждающую популяцию, которая позволяет поддерживать численность функционирующих меланоцитов луковицы и могут выполнять роль, не связанную с пигментацией ^[4]. 

Переход из телогена в анаген является единственным периодом цикла роста волос, в котором происходит пролиферация фолликулярных меланоцитов. Пролиферирующие меланоциты впервые обнаруживаются во время анагена II, с последующей активизацией митоза меланоцитов в анагене III. Меланоциты волосяной луковицы достигают пика активности к завершению стадии анагена, которая характеризуется максимальной выработкой волосяного волокна. Родственные меланоциты затем дифференцируются и становятся больше в размере и обладают большей дендритностью в рамках подготовки к активной передаче зрелых меланосом в прекортикальные кератиноцы в стадии полного анагена. 

Во время катагеновой регрессии ВФ, активность и уровни экспрессии тирозиназы стремительно снижаются, и происходит физиологическое сокращение фолликулярного меланогенеза, что может свидетельствовать о выработке ингибиторов активности меланоцитов. Такое изменение меланогенеза наблюдается раньше прекращения пролиферации кератиноцитов и характеризуется втягиванием дендритов клеток, в результате чего в конце каждого цикла роста волос происходит кратковременное «схоже с поседением» событие: пролиферация кератиноцитов в ограниченном объеме продолжается в течение короткого времени, и вследствие чего, последняя вырабатываемая часть волоса, не содержит пигмент. Т.о, функциональная активность меланоцитов сохраняется только в период анагена. В фазу телогена они остаются на поверхности сосочка в сморщенном состоянии и лишены дендритов. Аналогичное недержание пигмента наблюдается и во время поседения, являясь дополнительной иллюстрацией некоторого сходства между судьбой меланоцитов волосяной луковицы во время катагена и поседения ^[5][6].

Клетки дермального сосочка характеризуются биохимической средой, которая способствует выработке больших количеств L-тирозина из L-фенилаланина. В дермальном сосочке, по-видимому, существует окислительно-восстановительная среда, способствующая меланогенезу. С учетом того, что выработка активных форм кислорода (АФК), зависит от меланогенеза, этот факт является закономерным. Последнее утверждение имеет значение для поседения, так как окислительный стресс может играть важную роль в образовании седины ^[5].

Эндогенные и экзогенные регуляторы жизни меланоцита. Меланоциты волосяного фолликула и их амеланотические предшественники являются крайне специфическими клетками. Помимо пролиферации и апоптоза, их жизненный цикл регулируется сложным процессом дифференциации, способностью мигрировать к предназначенному месту активизации, а также их специфической синтезирующей активностью – меланогенезом. Т.е., меланоцит является объектом воздействия ряда ферментов, гормонов, цитокинов, факторов роста, регулирующих различные процессы деятельности меланоцитов, среди которых: адренокортикотропный гормон; основной фактор роста фибробластов; костный морфогенетический белок; кальцитонин-ген родственный пептид; фактор роста эпидермиса; эндотелина; фактор роста гепатоцитов; интерлейкин; интерферон; инсулиноподобный фактор роста; лейкотриен; меланокортин; меланоцит-стимулирующий гормон; фактор роста нервов; фактор роста тромбоцитов; простагландин; фактор стволовых клеток; трансформирующий фактор роста; фактор некроза опухоли; Met - протоонкоген (рецептор фактора роста гепатоцитов); тирозинкиназа имеют наибольшее значение.

Изменения экспрессии или синтеза любого из указанных факторов может привести к нарушениям в последующих процессах сигнализации и, в конечном счете, к нарушению выработки пигмента и его передачи целевым кератиноцитам. Анализ роли такого широкого спектра факторов роста и связанных с ними сигнальных каскадов в процессе старения волосяного фолликула и исследования их потенциала как терапевтической мишени для препаратов против седины делает их самих главными целями исследования в анализе процесса поседения ^[7].

Естественное поседение

Поседение (сапitеs) является физиологическим фактором и обычно встречается наряду с другими признаками старения организма. Возникновение и прогрессирование седины тесно взаимосвязано с хронологическим старением и в конечном счете происходит в той или иной степени у всех индивидов. Возраст начала поседения контролируется генетически и передается по наследству, например, в среднем европеоиды начинают седеть после тридцати лет, азиаты – к сорока годам, а африканцы – ближе к пятидесяти. Верным является факт, что к пятидесяти годам у 50% людей 50% седых волос. Такая распространенность поседения не зависит от пола и цвета волос. У мужчин седина, как правило, появляется на висках и баках. Женщины, обычно, начинают седеть по периметру линии роста волос. Постепенно, седина распространяется на макушку, боковые стороны и затылок ^[7]. 

Стареющие ВФ постоянно теряют меланоциты. Однако старение волос не всегда начинается с их поседения, равно как седые волосы не всегда являются маркером старости. Поседение может быть следствием перенесенных тяжелых заболеваний, эндокринных расстройств, нервных и психических потрясений.

Хотя поседение считается потерей пигмента в стержне волоса, его клеточное и молекулярное происхождение до конца не выяснены. Существуют 2 теории, объясняющие поседение волос. Согласно одной из них, поседение связано с уменьшением активности тирозиназы и последующим нарушением взаимодействия между меланоцитами и трихоцитами, замедлением миграции меланоцитов в луковицу волоса, ухудшением микроциркуляции, вредным воздействием на резервные меланоциты УФ-радиации, химических веществ, воспаления и прочих факторов, способствующих накоплению дефектов в генетическом аппарате клеток. Другая теория объясняет поседение волос накоплением свободных радикалов и деградацией антиоксидантной системы кожи и ВФ ^[2].

Потеря растущим ВФ меланоцитов, способных активно производить и передавать пигмент, может быть одной из защитных стратегий, позволяющих коже и волосам справиться с различными экологическими и эндогенными стрессами, постоянно сопутствующими человеку на протяжении его жизни. Среди возможных стрессов наиболее распространен оксидативный.

Существуют доказательства взаимной активности меланоцитов и кератиноцитов, которые можно получить клинически, рассматривая волосяное волокно: седой волос обычно более грубый, более похож на проволоку и более неуправляемый, чем его пигментированный аналог. И в этом случае отсутствие меланина свидетельствует об изменении химических и физических свойств волоса после пигментации Кроме того, седые волосы зачастую плохо поддаются укладке и более устойчивы к искусственному окрашиванию. Такие изменения оказывают значимое влияние на косметическую промышленность. На основании вышеизложенного, по всей вероятности, седеющие волосяные фолликулы могут перепрограммировать свои кератиноциты матрикса на увеличение выработки медуллярных, а не прекортикальных кератиноцитов. Некоторые возрастные изменения частично могут не затрагивать более «старые» белые волосы. Известно, что седой волос растет в 4 раза быстрее, чем пигментированный, средний диаметр недавно поседевших волокон значительно больше, чем пигментированных, седой волос в меньшей степени подвержен АГА, и в отличие от пигментированных волос на голове, он устойчив к аутоимунным процессам ^[8].

Гипотетический сценарий старения пигментной единицы ВФ

В самом ВФ достаточно высоко напряжение меланоцитарного оксидативного стресса, поскольку на протяжении анагена, пока функционирует меланоцит, происходит непрерывное производство меланина. Это предполагает генерацию таких ферментативных процессов, как, например, пероксидазное окисление. Благодаря этому не удивительно, что меланоцит ВФ хорошо приспособлен для защиты от окислительного стресса. Однако вследствие старения или дополнительного окислительного стресса (например, УФ-воздействие, воспалительный стресс, прямое воздействие экзогенных кислородных радикалов и подобных веществ), а также при психоэмоциональном стрессе меланоциты утрачивают равновесное состояние, в них возникают повреждения оксидативного стресса, в итоге приводящие к их апоптозу ^[6][7]. С одной стороны, происходит интенсификация апоптоза и потеря функционирующих меланоцитов из пигментной единицы, а другой стороны, происходит активация стволовых клеток меланоцитов в нише. Происходящее в результате этого увеличение кругооборота сокращает пул стволовых клеток меланоцитов. 

Описанный процесс зависит от наличия гибкого резервуара «стволовых» меланоцитов ВФ, которые находятся в его постоянной части ^[9]. Как упоминалось выше, функционирование пигментной единицы ВФ достигает своего максимального уровня в послеподростковом и раннем зрелом возрасте при оптимальном росте терминальных волос и при устоявшемся оттенке цвета волос, т.е., в период полного реагирования на гормональные стимулы постпубертатного периода. Эта возрастная группа соответствует фолликулярной меланиновой единице, возраст которой составляет несколько циклов роста волос. Учитывая, что средняя продолжительность цикла роста волос составляет 3,5 года, в отдельных ВФ за средний жизненный период без седины в 35-40 лет для европеоидов будет происходить менее десяти повторных рассеиваний меланоцитов из предполагаемого резервуара. Таким образом, меланоцит ВФ является своего рода сигнальным индикатором возрастных процессов и может указывать на старение волоса. Полагают, что воздействие стрессов, с одной стороны, приводит к преждевременному снижению пигментной системы ВФ, а с другой — защищает ДНК от онкогенного повреждения ^[2].

Преждевременное поседение волос

Скорость поседения человека определяется генетически и может варьировать на различных участках тела и в пределах одного отдела на участке тела. Эта неоднородность может свидетельствовать о различиях внутренних «меланогенетических часов», а точнее, о недостатке или отсутствии благоприятных микросред. Таким образом, потеря пигмента в эпидермисе происходит постепенно, в то время как возрастная потеря цвета волос может быть более стремительной. Наследственность, вероятно, является доминирующим фактором, и большинство случаев поседения наследуется по аутосомно-доминантному типу. Последнее могло бы объяснить тот факт, что у всех многочисленных представителей одной семьи может наблюдаться раннее или необычно позднее поседение. У различных индивидов и в различных тканях размеры резервуаров меланоцитов могут отличаться, что, возможно, свидетельствует о различных скоростях «рассеивания» из нервного гребня в ходе миграций предшественников меланоцитов в процессе эмбриогенеза. Существует несколько врожденных состояний, характеризующихся аномальной миграцией предшественников меланоцитов по стереотипным маршрутам, например, пиебалдизм ^[10]. О преждевременном поседении говорят, когда оно происходит в возрасте до 20 лет у белых, до 25 у азиатов и до 30 лет у африканцев. И хотя преждевременное поседение, предположительно наследуемое по аутосомно-доминантному типу (семейное преждевременное поседение), чаще проявляется без основополагающей патологии, его ассоциируют с группой аналогичных аутоиммунных расстройств, наблюдаемых на фоне витилиго, злокачественной анемии и аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, а также несколькими редкими синдромами преждевременного старения, как синдром Хатчинсона-Гилфорда и синдром Вернера. При миотонической дистрофи Куршманна-Штейнерта поседение может предшествовать миотонии и мышечной атрофии. При синдроме Бека, который передается по аутосомно-доминантному типу, преждевременное поседение сопровождается премолярной гиподонтией и гипергидрозом ладоней и подошв ^[11].

Термин сanities subita используется для описания стремительного начала поседения или поседения «в одночасье». Сегодня это явление трактуется как острый эпизод гнездной алопеции (ГА), при котором стремительное поседение вызвано избирательным выпадением пигментированных волос при таком, предположительно, иммуноопосредованном расстройстве. Это наблюдение позволило некоторым экспертам предположить, что аутоиммунная мишень при ГА может быть связана с системой пигмента меланина. Описаны феномены Марии-Антуанетты (у женщин)  и Томаса Мора (у мужчин). При этом типе ГА предполагают аутоиммунную реакцию на острый стресс, мишенью которой становятся меланоциты, связанные с меланогенезом протеины при аномальной экспрессии HLA I класса на луковице анагенного волоса подошв ^[12]

Поседение, спровоцированное нутритивными недостаточностями. Описаны врожденные нарушения обмена веществ с гипопигментацией волос: фенилкетонурия, гомоцистинурия, болезнь Хартнупа и синдром нарушения всасывания метионина. Дефициты питательных веществ, влияющие, как известно, на пигментацию волос, включают в себя: белково-энергетическую недостаточность и дефицит витамина B12, незаменимых жирных кислот, цинка, меди или селена ^[13][14].

Возможно поседение, спровоцированное приемом лекарственных препаратов. Некоторые системные препараты могут изменить цвет волос, непосредственно вмешиваясь в пути синтеза меланина, например, хлорохин и гидроксихлорохин, которые препятствуют синтезу феомеланина, и таким образом, оказывают влияние только на светлые и рыжие волосы. Через 3-4 месяца лечения волосы становятся серебристыми или белыми, обычно сначала в области висков и бровей. Такие изменения обратимы. Этретинат, флуоробутирофенон и трипаранол нарушают кератинизацию и вызывают гипопигментацию и поредение волос. Изменение цвета может быть связано с нарушением включения меланосом в кератиноциты коркового слоя волосяного стержня или оптическим эффектом вследствие нарушение подструктуры волокна волоса. О потере пигмента волос под влиянием приема лекарственных препаратов также сообщалось для: блеомицина, этретината, флуоробутирофенона, галоперидола, мефенезина, тамоксифена, трипаранола, вальпроата и верапамила, однако механизм воздействия этих препаратов на пигментацию не известен ^[15]

Существуют отчеты, связывающие  преждевременное поседение и курение. На роль табакокурения в развитии поседения и потери волос у мужчин впервые обратили внимание Mosley и Gibbs. Пока нет достаточных статистических данных для утверждения, что эти факторы столь же негативно влияют на волосы женщин. Вероятные механизмы повреждения волос в таких случаях многофакторные и связаны с влиянием табачного дыма на микроциркуляторное русло волосяных сосочков, генотоксическое влияние на ДНК волосяных фолликулов, рост концентрации провоспалительных цитокинов, развитие перифолликулярного фиброза и микровоспаления, также гидроксилирование эстрадиола, создающее относительный дефицит активных эстрогенов ^[16]

Случаи спонтанной репигментации волос. За исключением восполнения дефицита питательных веществ, прекращения приема препарата, предположительно ставшего причиной, а также воздержание от курения, иных естественных способов сохранения пигмента темных волос, а также способов обратить вспять процесс появления седых волос пока не существует. Сообщений о спонтанной репигментации седых волос в медицинской литературе крайне мало, хотя само явление может встречаться чаще, чем принято считать. Кроме того, меланоциты, взятые из серых и белых волосяных фолликулов, могут вырабатывать пигмент в условиях in vitro ^[2][17][18].

О репигментации волос сообщалось в следующих случаях: после воспаления, после лучевой терапии, после светочувствительного дерматита, в связи с целиакией у взрослых, после эрозивного кандидоза кожи головы, при лечении карбидопой и бромокриптином болезни Паркинсона, после химиотерапии, в связи с лечением этрeтинатом, после терапии циклоспорином А, при поздней кожной порфирии, при лечении рассеянной кольцевидной гранулемы дефибротидом, у пациентов с гепатитом С, получавших лечение интерфероном и рибавирином, после лечения гормонами щитовидной железы и после приема системных кортикостероидов при буллезном пемфигоиде. Наиболее экстремальные случаи возобновления пигмента наблюдаются при  ГА. Примечательно, но ГА, как правило, не поражает белые или седые волосы, а при возобновлении роста сначала отрастают беспигментные волосяные стержни, а их репигментация происходит позже. Данные о репигментации седых волос, которая сопровождала болезнь Аддисона, также связывались с механизмом, аналогичным для ГА или витилиго в силу известной взаимосвязи между этими заболеваниями. Альтернативное объяснение может заключаться в воздействии повышенных уровней меланоцит-стимулирующего гормона, который также участвует в потемнении кожи и волос при синдроме Нельсона и синдроме эктопической гиперсекреции АКТГ. Поскольку стимулирование формирования пигмента может оказать влияние и на волосы, заметное потемнение волос предположительно свидетельствует о возможном наличии таких заболеваний ^[2][17][18].

Современные терапевтические концепции для реверсирования нволюционной потери пигмента

Изучение старения волос концентрирует свое внимание на эстетической проблеме старения и его контроле, а также на биологическом аспекте старения с точки зрения микроскопических, биохимических и молекулярных изменений. При современной увеличивающейся продолжительности жизни, стремление выглядеть молодо сильно как никогда. Косметическая промышленность активно реагирует на это стремление, представляя активные продукты, которые направлены на удовлетворение этого нового потребительского спроса. В отсутствии, на данный момент, иных способов обратить вспять появление седых волос, краски для волос остаются основным средством скрыть потерю цвета. Тем не менее, новые открытия в области биологии старения волосяного фолликула могут дать ход разработке новых стратегий профилактики и обратного хода процесса поседения. Пристальное внимание среди таких открытий уделяется «теории свободных радикалов», а также углубленному изучению максимальных потенциальных возможностей популяций меланоцитов волосяного фолликула, их защиты и активации.

Количество и качество волос тесно связано с питанием человека. Нехватка белка и калорий в рационе, дефицит определенных незаменимых аминокислот, микроэлементов и/или витаминов приводят к нарушениям роста волос и пигментации. Влияние питания на рост волос оценивалось в ходе наблюдений редких врожденных нарушений обмена веществ, нутритивных недостаточностей и в ходе исследований пищевых добавок. О потемнении волос сообщалось после приема больших доз р-аминобензойной кислоты (ПАБК) ^[19][20]: в исследовании Сива (Sieve) 460 седых пациентов получали 100 мг ПАБК три раза в день, ответ был получен у 82%. Потемнение становилось заметным на 2-4 месяц от начала лечения. Через 2-4 недели после прекращения терапии волосы снова становились седыми. Механизм действия остается неясным. Главным недостатком метода являются побочные эффекты для ЖКТ. По этой причине ПАБК вводят в пероральные пищевые добавки для роста и цвета волос в более малых дозах. Доказанной эффективностью на рост волос и пигментацию обладает CYP-комплекс, включающий комбинацию L-цистина, лекарственных дрожжей и ПАБК ^[20][21][22].

Потемнение волос также наблюдалось при лечении андрогенетической алопеции миноксидилом – средством местного применения, способствующим росту волос. Механизм действия, вероятно, заключается в продлении анагена и увеличении фолликула, стимулировании нормального меланогенеза ^[23].

Так как в апоптозе меланоцитов волосяного фолликула и повреждении ДНК участвовали активные формы кислорода, а в условиях in vitro L-метионин может предотвращать Met окисление тирозиназы, будет интересно выяснить, будет ли полезен L-метионин для борьбы с поседением или для обращения процесс появления седых волос вспять ^[24].

Также наблюдается растущая заинтересованность в изучении маршрута доставки активных соединений, влияющих на волосы. Актуальные научные исследования сосредоточены на избирательной липосомной доставке в волосяные фолликулы меланинов, генов и белков для терапевтического и косметического изменения волос.

Еще одним направлением в поиске новых методов лечения потери пигментации является тканевая инженерия клеток из волосяного фолликула, обладающих свойствами стволовых ^[25].

Резюме

Поседение, как видимое проявление процесса старения, привлекало внимание ученых с незапамятных времен. Однако лишь недавно стали появляться ответы на вопросы биологии пигментации волос и поседения. Видное место среди них занимает стареющий волосяной фолликул, теория участия «свободных радикалов» в поседении^[2], а также углубленное изучение максимальных потенциальных возможностей популяций меланоцитов волосяного фолликула. Точная идентификация и эффективная доставка соответствующих защитных и/или пусковых механизмов, которые будут защищать меланоциты от окислительного стресса или стимулировать активацию покоящихся стволовых клеток соответственно смогут сделать реальными профилактику и обратный ход процесса поседени

Литература

1.  Злотогорский А., Шапиро Д. [и др.]. Трихология / под ред. А. Литуса; пер. с англ. Ю. Овчаренко. – К.: Рудь, 2013. – 160 с., ил.
2. Ralph M. Trüeb. Desmond J. Tobin (Eds.) Aging Hair // Springer, 2010. – 270 p.
3.  Fitzpatrick TB, Brunet P, Kukita A (1958) The nature of hair pigment. In: Montagna W, Ellis RA (eds) The biology of hair growth. Academic Press, New York, pp 255–303
4. Tobin DJ, Bystryn J-C (1996) Different populations of melanocytes are present in hair follicles and epidermis. Pigment Cell Res 9:304–310
5. Tobin DJ (2008) Biology of hair follicle pigmentation. In: Blume-Peytavi U, Tosti A, Whiting D, Trueb R (eds) Hair growth and disorders. Springer, Berlin, pp 51–74
6. Tobin DJ (2003) The ageing hair follicle pigmentary unit. In:Van Neste D (ed) Hair science and technology. Skinterface srl, Tournai, Belgium, pp 155–168
7. Tobin DJ, Paus R (2001) Graying: gerontobiology of the hair follicle pigmentary unit. Exp gerontol 36:29–54
8. Van Neste D, Tobin DJ (2004) Hair cycle and dynamic interactions and changes associated with aging. Micron 35:193–200
9.  Nishimura EK, Jordan SA, Oshima H et al (2002) Dominant role of the niche in melanocyte stem-cell fate determination. Nature 416:854–860
10. Spritz RA (1997) Piebaldism, Waardenburg syndrome, and related disorders of melanocyte development. Semin Cutan Med Surg 16(1):15–23
11. Book JA (1950) Clinical and genetic studies in hypodontia. Premolar aplasia, hyperhidrosis and canities premature: a new hereditary syndrome in man. Am J Human Genet 2: 240–263
12. Paus R, Slominski A, Czarnetzki BM (1994) Is alopecia areata an autoimmune-response against melanogenesisrelated proteins, exposed by abnormal MHC class I expression in the anagen hair bulb? Yale J Biol Med 66: 541–554
13. Zaun H, Perret (1990) Internal diseases affecting hair growth. In: Orfanos CE, Happle R (eds) Hair and hair diseases. Springer, Berlin, p 587 ff
14. Бобейко Ю.С. Количественные и качественные характеристики аминокислотного пула у больных очаговой алопецией // Медицина сегодня и завтра. – 2003. – № 1. – С. 64–67.
15. Trueb RM (2006) Pharmacologic interventions in aging hair. Clin Interv Aging 1:121–129
16. Mosley JG, Gibbs CC (1996) Premature gray hair and hair loss among smokers: a new opportunity for health education? BMJ 313:1616
17. Pattier P (2001) Spontaneous repigmentation of white hair. Ann Dermatol Venereol 128:1082–1083. French
18. Trüeb R. M. Hormone und Haarwachstum // Hautarzt. – 2010. – 61: 487–95.
19.  Zarafonetis C (1950) Darkening of gray hair during paraaminobenzoic acid therapy. J Invest Dermatol 15:399–49160.
20.  Sieve B (1941) Darkening of gray hair following para-aminobenzoic acid. Science 94:257–258
21. Овчаренко Ю.С. Диффузная алопеция: диагностика и лечение//Дерматологія та венерологія. - 2011, №3(53). – с.78-84.
22.  Trueb R.M. et al., The Value of Dietary Supplements: Results of a Double-Blind Placebo-Controlled Study with Oral Combination of Cystine, Yeast and Pantothenic Acid. – 2005
23. Trueb R. M. Aging of hair // J Cosmet Dermatol. – 2005. – 4: 60–72.
24. Wood JM, Decker H, Hartmann H et al (2009) Senile hair graying: H2O2-mediated oxidative stress affects human hair color by blunting methionine sulfoxide repair. FASEB J 23:2065–2075
25. Yonetani S, Moriyama M, Nishigori C et al (2008) In vitro expansion of immature melanoblasts and their ability to repopulate melanocyte stem cells in the hair follicle. J Invest Dermatol 128:408–420